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目的探究肺结核患者治疗前、后肠道菌群的动态改变情况,并分析肠道菌群与抗结核药物性肝损伤（ADLI）的关系;分析四种一线抗结核药物构建肝损伤模型大鼠的肠道菌群构成及肠道屏障功能的变化。利用筛检出的菌株构建干预模型,探究其在抗结核药物性肝损伤中潜在作用机制。方法首先,收集2017年10月2018年10月期间在内蒙古呼伦贝尔市传染病医院确诊的肺结核患者治疗前（TI）和治疗后（T2）的两份粪便标本,并按照治疗后34周间是否发生肝损伤将患者分为肝损伤组（ADLI组）和非肝损伤组（NonADLI组）。利用细菌16S rDNA高通量测序方法分析肠道菌群的差异、全自动生化分析仪检测肝功能指标的变化、ELISA法检测血清TNF-α和IL-6水平的变化。其次,使用四种抗结核药物异烟肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺（Z）、乙胺丁醇（E）联合给药建立大鼠肝损伤模型。大鼠随机分为对照组（D组,n=8）、HRZE给药15天组（HRZET1,n=8）、HRZE给药30天组（HRZET2,n=8）,16S rDNA测序技术用于研究大鼠肝损伤模型中肠道菌群的变化情况、HE染色观察肝组织学改变、ELISA方法检测血清中TNF-α和IL-6指标、异硫氰酸荧光素-葡聚糖示踪法检测肠黏膜通透性、鲎变形细胞裂解物凝胶法检测血清LPS的变化、RT-PCR和western blot法检测结肠中Claudin-1、Claudin-3、Occludin、ZO-1基因mRNA和蛋白表达情况,以期探索发生肝损伤的大鼠是否存在肠道微生态失衡及肠屏障受损。最后,通过对人群和动物模型中均发现的与肝损伤有关的艾克曼菌进行深入研究,通过对大鼠每隔一日灌胃艾克曼菌株建立干预模型,分析正常对照组（D组）、HRZE联合用药组（HRZE组）和艾克曼菌株干预组（HRZEA.muc组）中相关指标的变化,明确艾克曼菌株在抗结核药物性肝损伤中的潜在作用机制。结果患者治疗前、后的动态比较结果显示,ADLI组和NonADLI组α多样性均下降（均P<0.05）;而β多样性比较中均未显示出任何差异（均P>0.05）;LEfse分析结果发现,ADLI组和NonADLI组从T1到T2时分别发现50个、59个分类群存在统计学差异（均P>0.05）。ADLI和NonADLI组比较时,在T1和T2时α多样性和β多样性均未显示出差异（均P>0.05）;LEfse数据表明,T1时,ADLI和NonADLI组共发现13个分类群存在差异（在属水平上为9个）;T2时,ADLI和NonADLI组共发现29个分类群存在差异（在属水平上为14个）。进一步分析T2时的差异改变的14个菌属与肝功能ALT、AST、TNF-α和IL-6指标的相关性,可知艾克曼菌属（Akkermansia）、梭菌属（Clostridioides）、Ruminiclostridium5、Comamonas、未分类的脱硫弧菌属（unclassifiedfDesulfovibrionaceae）、梭杆菌属（Fusobacterium）和Morganella共7个菌属均与ALT指标存在相关性。对HRZE四药联合构建大鼠肝损伤的模型分析,发现与D组相比,HRZET1组和HRZET2组α多样性降低,β多样性均发生显著性改变。LEfse数据表明,与D组相比,HRZET1组和HRZET2组乳杆菌属（Lactobacillus）和艾克曼菌属等益生菌丰度显著下降,而拟杆菌属（Bacteroides）和肠杆菌属（Enterorhabdus）等革兰氏阴性菌显著增加。与D组相比,HRZET1组和HRZET2组血清LPS、IL-6、TNF-α水平显著升高,肠通透性升高,结肠中紧密连接蛋白Occludin和ZO-1的mRNA和蛋白表达水平显著降低。艾克曼菌株干预模型结果显示,HRZE组与D组相比,血清ALT、AST活性、肝组织MPO活性、肝组织中TNF-α和IL-6的mRNA和蛋白、肠黏膜通透、血清LPS指标均升高,而结肠中sIgA含量、Occludin、ZO-1的mRNA和蛋白表达均降低。HRZEA.muc组与HRZE组相比,血清ALT、AST活性、肝组织MPO活性、肝组织中TNF-α和IL-6的mRNA和蛋白、肠黏膜通透、血清LPS指标均降低,而结肠中sIgA含量、Occludin、ZO-1的mRNA和蛋白表达均升高。结论1 ADLI患者和NonADLI患者在接受抗结核治疗前后肠道菌群动态变化存在显著差异。ADLI患者相比于NonADLI患者,肠道菌群的α多样性下降,而菌群的结构并未发生显著变化。艾克曼菌属、梭菌属、Ruminiclostridium5、Comamonas、未分类的脱硫弧菌属、梭杆菌属和Morganella与抗结核药性肝损伤的发生有关;2 HRZE药物诱导大鼠发生肝损伤时,肠道菌群发生紊乱且伴随着肠黏膜屏障受损;3艾克曼菌属丰度的降低与抗结核药物性肝损伤发生有关,口服补充恢复艾克曼菌可缓解抗结核药物性肝损伤。图57幅;表13个;参279篇。