P2X受体在大鼠不同发育阶段疼痛中的作用研究

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疼痛的研究目前成为临床的热点,针对疼痛的发生、传导等机制的研究可以为临床治疗提供新的思路。疼痛发生、传导过程涉及到众多的神经纤维、神经元及胶质细胞等,通过不同的受体及通道传递疼痛的信号。P2X3受体选择性的分布在伤害性感受器细胞,在疼痛的发生、传导中发挥重要作用。通过P2X3受体的激动剂、特异性的抑制剂和RNAi技术抑制P2X3受体表达的研究发现,P2X3受体在不同的疼痛模型,如炎性痛和神经病理性痛等不同类型的疼痛中发挥重要作用。但是这些实验均以成年动物为模型,很少涉及到幼年动物模型,而儿童的疼痛也比较常见,且神经系统在发育过程中可塑性较强,发育过程中的刺激可能会引起神经系统结构和功能改变,因此本实验采用大鼠生后发育过程中的角叉菜胶致炎性痛和坐骨神经慢性压迫性损伤(Chronic constriction injury,CCI)术后神经病理性痛模型研究P2X3受体在疼痛中的作用。
   方法:
   1.通过大鼠足底皮下注射角叉菜胶致炎建立急性炎性痛模型:通过大鼠坐骨神经CCI术建立神经病理性痛模型。
   2.通过观察模型大鼠的行为学变化,并测定动物的热痛阈(Thermal withdrawllatency,TWL)和机械性痛阈(Paw withdrawl threshold,PWT)研究疼痛的发生、发展过程。
   3.通过免疫组织化学技术动态监测炎性痛和神经病理性痛模型大鼠的背根神经节(Dorsal root ganglion,DRG)和脊髓背角的P2X3受体的表达变化特点,并进行半定量分析。
   结果:
   第一部分:
   1.成功建立了大鼠不同发育阶段角叉菜胶致炎性痛模型,足底皮下注射角叉菜胶后出现舔足、缩足等痛觉相关行为。
   2.发育过程中正常大鼠的痛阈逐渐升高。新生大鼠与成年大鼠足底皮下注射交叉菜胶后的痛阈变化趋势相似,均出现热痛敏和机械性痛敏现象,痛阈先降低,注射后6-12h达最低点,再逐渐恢复,注射后7d大多数恢复至正常水平。
   3.大鼠正常发育过程DRG中P2X3受体表达逐渐下调。新生7天、14天和21天的幼年大鼠足底皮下注射角叉菜胶后,P2XB受体在DRG中的表达下调,而且下降速度快于正常发育过程中的下降速度。成年大鼠足底皮下注射角叉菜胶致炎后DRG中P2Xs受体表达逐渐升高,注射后1d达到最高,而后逐渐下降,注射后7d接近正常水平。新生7天的大鼠脊髓背角P2X3受体在炎性痛过程中变化不明显;而成年大鼠足底皮下注射角叉菜胶致炎后脊髓背角中P2Xs受体表达逐渐升高,注射后1d达到最高,而后逐渐下降,注射后7d接近正常水平。
   第二部分:
   1.成功建立了大鼠不同发育阶段坐骨神经CCI术后致神经病理性痛的模型,动物出现典型的神经病理性痛觉相关行为。
   2.发育过程中正常大鼠的痛阈逐渐升高。新生大鼠与成年大鼠CCI术后的痛阈变化趋势相似,均出现痛敏现象,热痛阈和机械性痛阈先降低,术后14d达到最低,再逐渐恢复,至术后28d接近正常水平。
   3.大鼠正常发育过程中DRG中P2X3受体表达逐渐下调。新生7天、14天和21天组的大鼠坐骨神经CCI术后能引起术侧的P2X3受体在DRG中的表达下调,且速度快于正常发育过程中的下降速度。成年组大鼠坐骨神经CCI后大鼠DRG中P2X3受体表达逐渐升高,术后14d达到最高,而后逐渐下降,术后28d接近正常水平。新生7天的大鼠脊髓背角P2Xs受体表达变化不明显;而成年组大鼠坐骨神经CCI后大鼠脊髓背角中P2X3受体表达逐渐升高,术后14d达到最高,而后逐渐下降,术后28d接近正常水平。
   结论:
   1.新生大鼠的神经系统生后正常发育成熟过程中痛阈逐渐升高。皮下注射角叉菜胶后能引起新生和成年大鼠的急性炎性痛,动物均出现痛阈迅速下降再逐渐恢复至正常的趋势;坐骨神经CCI术后能引起新生和成年大鼠的神经病理性痛,动物均出现痛阈下降再缓慢恢复至正常的趋势。与神经病理性痛相比较,炎性痛发病快,持续时间短,恢复快。
   2.P2X3受体在大鼠生后神经系统的发育成熟中发挥重要作用,而且新生大鼠的神经系统具有易损性,新生大鼠受到炎性痛和神经病理性痛刺激后,DRG中P2X3受体表达下降。
   4.P2X3受体在成年大鼠的炎性痛和神经病理性痛过程中发挥重要作用,成年大鼠受到炎性痛和神经病理性痛刺激后,DRG和脊髓背角P2X3受体的表达增加。
   综上所述,P2X3受体在神经系统的发育成熟中发挥作用,并且在炎性痛和神经病理性痛过程中发挥重要作用。但是疼痛涉及的细胞、受体及通道比较广泛,为了阐明痛觉发生机制,还有待进一步深入研究。
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