研究背景盐酸氨溴索（Ambroxol hydrochloride）是目前应用于临床上的最广泛也是最受欢迎的祛痰剂，以其疗效肯定，毒副作用小等的特点而广受患者欢迎及好评。该药于1986年在德国最先上市，后来在美国、法国、新西兰、意大利、韩国等许多国家也都陆续上市，近几年在我国一些大城市的重点医院用药的排名中一直趋于前列。盐酸氨溴索是一种新型的粘痰溶解剂，其祛痰的机制主要是作用于呼吸道内的分泌细胞，调节粘液性及浆液性物质的分泌，使浆液分泌增加，还能裂解痰液中酸性糖蛋白的多糖纤维，抑制粘液腺和杯状细胞中的酸性蛋白的合成，降低痰液的粘稠度，使痰液稀薄，易于排出；同时也可增加呼吸道纤毛的运动频率和强度，促进痰液排出。盐酸氨溴索普通片剂在健康人群中口服生物利用度为(97.6±15.65)%，Tmax为(1.44±0.23)h，Cmax为(163.17±32.41)ng·ml-1，目前该药物的市售剂型有：盐酸氨溴索口服液；盐酸氨溴索气雾剂；盐酸氨溴索片剂：普通片、缓释片、分散片、口腔速崩片；胶囊：普通胶囊、缓释胶囊等。文献有关于盐酸氨溴索缓释树脂复合物的制备及beagle犬体内药动学研究。本研究的目的是将难溶性药物盐酸氨溴索制成缓释固体分散体及其干混悬剂，发挥其缓释长效、降低副作用及增加幼儿、老人和吞咽困难患者的顺应性的优势并对其进行质量考察及鉴定，为盐酸氨溴索缓释制剂提供一种新的剂型。主要内容1、对市售盐酸氨溴索缓释胶囊进行体外释放度的考察，为之后的固体分散体的释放度测定提供参考。2、制备盐酸氨溴索缓释固体分散体，筛选处方，对其进行理化性质鉴别、质量评价以及体外释放度的考察。3、制备盐酸氨溴索缓释干混悬剂并进行处方筛选，对其质量进行评价，并对其在大鼠体内药动学特点进行考察。方法1、市售盐酸氨溴索缓释胶囊的体外释放度比较按照2010版《中国药典》（标准一）及进口药品标准（标准二）对盐酸氨溴索缓释胶囊的释放度测定方法分别对市售的国内外4种盐酸氨溴索缓释胶囊进行方法学验证和体外释放度测定，评价是否达到标准。用Excel对释放度数据进行方程拟合（威布尔方程）及两两比较（t检验）。2、盐酸氨溴索缓释SD的制备及质量评价用溶剂法制备盐酸氨溴索缓释固体分散体（SD），用脂溶性载体聚丙烯酸树脂（尤特奇）、乙基纤维素（EC）制备SD，通过溶出实验测定吸光度，选出最适载体，确定载体与药物的配比。SD的鉴别：通过差示扫描量热试验（DSC）、红外光谱分析（IR）、X-射线衍射试验（X-ray）进行SD的鉴别。3、盐酸氨溴索缓释干混悬剂的制备及质量评价采用干粉直接混匀的方法制备干混悬剂，选用桂花香精、蔗糖作为芳香剂、矫味剂；选取制剂工艺中较常用的5种助悬剂(羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、甲基纤维素（MCC）、羟丙甲纤维素（HPMC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、黄原胶，以所制备的5种盐酸氨溴索缓释干混悬剂的再分散性和沉降体积比作为考察指标，对干混悬剂的助悬剂及处方进行筛选及确定，用实验室内的光学显微镜观察该干混悬剂的形态特征，用高效液相色谱仪测定干混悬剂中盐酸氨溴索的含量，并用NDJ-4型旋转式黏度计测定盐酸氨溴索缓释干混悬剂的黏度。通过稳定性试验考察药物的稳定性。4、盐酸氨溴索干混悬剂体内药动学研究实验动物：健康成年SD大鼠。考察内容：血药浓度、测药动学参数，生物利用度。实验方法：分别给各组SD大鼠灌胃盐酸氨溴索市售普通片，市售缓释胶囊，自制缓释干混悬剂，分别于给药前后取10个时间点断尾取血。所用样品低温保存以备提取测定，药物浓度用HPLC测定。根据盐酸氨溴索血药浓度的测定结果，绘制盐酸氨溴索血药浓度-时间曲线，采用DAS2.0分析软件对数据进行处理。对药动学参数进行比较（t检验）。结果1.盐酸氨溴索在pH1.2和pH6.8的介质1和介质2中，15.00～30.00μg·ml-1范围内均具有较好的线性，以氯化钠盐酸溶液(pH1.2)为溶剂，平均回收率为99.57%，RSD值为1.51%（n=9），磷酸盐缓冲液（pH6.8）为溶剂，平均回收率为：97.62%，RSD值为1.72%（n=9）。三个浓度的精密度RSD为0.22%,0.20%,0.17%（n=6）,同法换以磷酸盐缓冲液（pH6.8）测定，三个浓度的精密度RSD为0.22%，0.18%，0.14%（n=6），精密度良好，均小于2%。释放度结果表明进口胶囊释放度达到进口药品标准，国产胶囊释放度达到中国药典标准。2.缓释载体选用EC，溶剂选择68℃乙醇，用溶剂法制备固体分散体效果好，效率高，易于粉碎，药物载体比例为（7：1）：（9：1）=4：1，释放度1h34.33%，2h58.67%，4h76.33%，24h86.52%，缓释效果较好，但释放不够完全。SD的理化鉴别综合分析结果表明，所制备的SD中，药物以无定形态分散于SD中，且盐酸氨溴索原料药与缓释载体之间未发生化学反应，说明形成了固体分散体。3.用干粉直接混匀法制备干混悬剂，助悬剂选择HPMC K4M，用量定为60mg，3h内沉降体积比为0.94，再分散性好，流动性良好，干混悬剂处方：HPMC K4M60mg、蔗糖600mg、乳糖275mg、甘露醇900mg、桂花香精12mg。含量测定均值为：99.05%。4.体内药动学实验结果：自制盐酸氨溴索缓释干混悬剂的AUC0-t值为（119.85±7.77）μg·h/ml，Tmax为（4.16±0.98）h，Cmax为（11.43±0.67）μg/ml市售缓释胶囊的AUC0-t值为（109.32±8.49）μg·h/ml，Tmax为（3.67±0.52）h，Cmax为（12.76±1.91）μg/ml，普通片的AUC0-t值为（107.07±8.65）μg·h/ml，Tmax为（1.40±0.22）h，Cmax为（30.62±0.70）μg/ml。结果表明，自制盐酸氨溴索缓释干混悬剂达峰时间比市售缓释胶囊慢，经t检验，两种制剂在吸收程度上生物等效。与普通片剂在体内吸收上存在比较大的差异。结论1、采用固体分散技术可以显著降低药物溶出速度，能延缓体内达峰时间，增加血药浓度，减少服用次数，增加病人服用的顺应性。2、盐酸氨溴索缓释干混悬剂处方设计合理，工艺合理，制剂质量稳定。3、盐酸氨溴索缓释干混悬剂在大鼠体内吸收良好，与市售缓释胶囊在吸收程度上生物等效。与普通片剂存在显著性差异。