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目的制备长循环脂质体(SSL)递药系统并检测其表征,在动物水平评价其体内分布及肝靶向效果;采用SSL包封鳖甲肽HGRFG(HGRFG-SSL)并检测其表征,进行最佳药脂比筛选及释放度考察;评价SSL对含5-羧基荧光素(5-FAM)基团的鳖甲肽(HGRFG-5-FAM,HF)药代动力学的影响;考察HGRFG及HGRFG-SSL对CCl4诱导的小鼠急性肝脏损伤的影响。方法1.采用薄膜分散法制备DiR-SSL,检测其粒径及多分散系数(PDI),并观察电镜下形态;2.将DiR-SSL尾静脉注射于正常BALB/c裸鼠,分别于1,2,5,7,24h活体成像并读取其荧光值;3.选取正常SD大鼠尾静脉注射DiR-SSL,24h解剖后取心、肝、脾、肺、肾于荧光成像系统成像并读取其荧光值,将肝组织冷冻切片采用激光共聚焦显微镜观察;4采用HPLC法建立鳖甲肽含量测定方法;5.薄膜分散法制备HGRFG-SSL并检测其表征,并用超滤离心法进行最佳药脂比筛选;6.采用透析法考察不同时间点HGRFG-SSL的体外释放度;7.采用薄膜分散法制备(HF-SSL,HFL),考察HF及HFL分别处理的大鼠不同时间点的血浆HF浓度,计算相关药代动力学参数;8.利用HGRFG、SSL、HGRFG-SSL分别预处理正常小鼠一周,以联苯双酯为对照,考察不同药物对CC14单次给药诱导小鼠急性肝脏损伤的影响。结果1.DiR-SSL粒径在100 nm左右,PDI为0.099,电镜显示呈圆球形,分布均匀;2.DiR-SSL在BALB/c裸鼠中,随着时间增加逐渐被代谢,但活体成像时荧光主要集中于肝脏区域;3.DiR-SSL在SD大鼠内脏中肝脏荧光总量最强,肝脏冷冻切片中DiR-SSL广泛分布;4.鳖甲肽出峰时间在6.389min且峰形良好,标准曲线的线性良好;5.鳖甲肽-SSL粒径在100nm左右,PDI为0.083,形态良好,超滤离心法结果显示最佳药脂比为1:5,包封率为38.80%;6.鳖甲肽在4h时释放度达到最高,其后释放度基本趋于平稳,释放药物接近未包封药物总量;7.HFL相较于HF显著增加了在SD大鼠体内的T1/2,降低了血浆清除率;8.CCl4组相较于Control组显著提高了小鼠血清AST及ALT水平,联苯双酯组显著降低ALT水平,HGRFG、SSL及HGRFG-SSL组在AST及ALT水平与CCl4组相比无显著变化,所有药物处理组血清TNF-α及IL-6水平均有一定程度的升高。肝组织病理分析显示,联苯双酯组肝损伤改善相较其他组最为明显。结论 本研究成功制备了 SSL递药系统,SD大鼠及BALB/c裸鼠实验均证实了 SSL递药系统显著的肝靶向作用;鳖甲肽-SSL的表征满意,在药脂比1:5时具有最高包封率,释放度考察提示脂质体内水相鳖甲肽可能在pH7.4的PBS中不会出现稀释泄漏。药代动力学实验结果表明,SSL提高鳖甲肽的循环半衰期,提高药物的有效作用时间,而HGRFG及HGRFG-SSL未发现其具有改善CCl4所致的急性小鼠肝损伤的显著作用。