【摘 要】
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目的流感病毒造成季节性流行或大流行,给人类的公共卫生健康造成了威胁。干扰素诱导跨膜蛋白 3（Interferon-induced transmembrane protein 3,IFITM3）作为一种干扰素刺激因子,是一种重要的抗病毒因子,通过阻止病毒包膜与后期溶酶体或内体膜融合而抑制病毒的复制。也有研究发现流感病毒感染后,IFITM3在小鼠肺部CD8+T细胞和树突状细胞（Dendritic ce
【基金项目】
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课题来源:国家自然科学基金（杰出青年基金）,项目名称:流感病原生物学研究,项目号:81525017；
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目的流感病毒造成季节性流行或大流行,给人类的公共卫生健康造成了威胁。干扰素诱导跨膜蛋白 3（Interferon-induced transmembrane protein 3,IFITM3）作为一种干扰素刺激因子,是一种重要的抗病毒因子,通过阻止病毒包膜与后期溶酶体或内体膜融合而抑制病毒的复制。也有研究发现流感病毒感染后,IFITM3在小鼠肺部CD8+T细胞和树突状细胞（Dendritic cell,DC）中持续表达,以对抗病毒感染。IFITM3 的单核苷酸多态性（Single-nucleotide polymorphism,SNP）rs12252-C导致IFITM3蛋白N端缺失21个氨基酸,而且与H1N1 pdm 09流感病毒感染后疾病的严重性相关。IFITM3除了可以抑制病毒复制,并且可能会影响T细胞免疫反应,但是否会影响机体的抗体免疫反应没有相关报道。我们团队前期初步的研究表明三价灭活疫苗（Trivalent inactivated vaccine,TIV）免疫后,SNP rs12252-C/C型携带者抗体升高水平高于T/T型携带者。因此本研究主要利用IFITM3基因敲除小鼠模型,研究流感疫苗免疫后的抗体应答水平及其可能的分子机制。方法1、本研究采用转录激活因子样效应物核酸酶技术构建IFITM3敲除小鼠（Ifitm3-/-）模型。通过腹腔注射TIV免疫小鼠,使用流式细胞术检测TIV免疫后7d,Iiftm3-/-小鼠和野生型（Wild type,WT）小鼠脾脏获得性免疫细胞,如T细胞、B细胞及固有免疫细胞,如自然杀伤细胞（Natural killer cells,NK细胞）、DC、巨噬细胞（Macrophage,Mф）、中性粒细胞等的数量变化情况。2、在TIV加强免疫Ifitm3--和WT小鼠后,于0d、7d、14d、21d、28 d采集小鼠眼眶血,通过血凝抑制试验（Haemagglutination inhibition,HI）检测血清HI抗体滴度,微量中和试验（Microneutralization,MN）检测MN抗体滴度,酶联免疫吸附实验检测IgG水平的变化。同时,通过流式细胞术检测Ifitm3-/-和WT小鼠脾脏生发中心（Germinal center,GC）B细胞、浆细胞、浆母细胞、记忆B细胞、T滤泡辅助细胞（T follicular helper cells,TFH）等的数量变化。使用酶联免疫斑点测定法检测TIV特异性IgG+抗体分泌细胞（Antibody secreting cells,ASCs）的数量变化。3、通过蛋白质组学检测Ifitm3-/-小鼠和WT小鼠脾脏B细胞的转录因子的表达情况,并通过WB和荧光定量PCR等对BCL6、AID、Blimp-1等转录因子的蛋白和基因水平进行检测,以初步探明其可能的作用机制。结果1、研究发现TIV加强免疫后第7d,Ifitm3-/-小鼠CD4+T细胞、DC、Mф、中性粒细胞的数量与WT小鼠相比没有显著变化,脾脏CD8+T细胞和NK细胞的数量升高,而GC B细胞的数量下降3倍。2、TIV加强免疫后Ifitm3-/-小鼠抗A/H1N1、A/H3N2和B型流感病毒的HI、MN和IgG抗体水平低于WT小鼠。同时,与WT小鼠比较,Ifitm3-/-小鼠GCB细胞、浆细胞、TIV特异性IgG+ASCs和TFH细胞的数量减少,而记忆B细胞的数量升高。第三次TIV加强免疫后,Ifitm3-/-小鼠HI和IgG抗体水平快速升高,仍低于WT小鼠的HI和IgG抗体水平。3、Ifitm3-/-小鼠调控GCB细胞和浆细胞分化的转录网络异常,“浆细胞VS浆母细胞途径”调节异常,Ifitm3--小鼠Blimp-1的蛋白和mRNA水平都降低。结论敲除IFITM3基因影响了 TIV免疫后小鼠脾脏免疫细胞,降低了 GC B细胞和TFH的数量,从而影响抗体应答水平。这是首次发现IFITM3可能会影响流感疫苗免疫后的抗体免疫应答。
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