肺癌的发病率较高，在男性和女性群体中其致死率均居所有肿瘤类型之首。非小细胞肺癌起源于支气管上皮细胞，约占肺癌病人的85％。吸烟是肺癌的主要致病因素。随着全球化和工业化的快速推进，空气污染已经成为一个世界性的难题。大量流行病学研究表明，空气污染物也是肺癌的主要致病因素之一。多环芳烃是烟草烟雾和空气污染物中主要致癌成分。研究证实，多环芳烃的一些中间代谢产物可以与DNA形成加合物，诱导基因突变的产生。然而，环境污染物诱导肺癌发生的具体分子机制目前还不清楚，需要我们在基因组、转录组等多个水平进行全面剖析。　　黏着斑激酶FAK是调控细胞内信号转导通路的非受体型酪氨酸激酶家族成员之一，在多种组织中广泛表达。整合素蛋白与胞外基质结合是FAK的主要活化信号。整合素蛋白的胞内段与FAK的FERM结构域相互作用，解除FAK激酶活性的自抑制，使FAK Y397迅速自磷酸化。磷酸化的Y397能够募集Src激酶，后者能够磷酸化FAK其他酪氨酸位点，使FAK达到最大程度的活化。研究表明，FAK通过激酶催化活性和分子支架功能介导下游多个信号通路的活化，从而调控肿瘤细胞的存活、粘附、增殖和运动能力。FAK的转录水平和蛋白含量在多种肿瘤类型中上调。其高表达可以作为肿瘤预后的标识物。一些FAK激酶活性抑制剂在体内和体外模型中显示了良好的抗肿瘤能力，具有较好的临床应用前景。部分FAK抑制剂正在进行临床Ⅰ期或Ⅱ期实验。　　研究发现FAK在非小细胞肺癌中高表达，并且与肿瘤的分期、病人的预后相关。抑制FAK的表达和活化能显著抑制肺癌细胞的增殖、存活和迁移。然而，与EGFR、ALK等经典癌基因不同，目前还没有肺癌相关FAK变异体的研究。鉴定FAK在肺癌组织中的基因组和转录组异常，探究FAK变异体在肺癌发生和发展中的功能对研究肺癌发生的分子机制和指导FAK抑制剂的临床应用具有重要意义。因此，我们对91例肺癌病人的FAK基因组序列和编码区序列进行测序分析，结果在7例病人中鉴定到了4种类型的FAK变异体:一例FAK基因内部串联重复FAK-ITD，一例FAK点突变A1004S，一例FAK第5-27号外显子缺失的mRNA截短体，4例FAK可变剪切异构体FAK6/7。在TCGA肺癌病人中，8.3％肺腺癌和7.4％肺鳞癌病人表达FAK6/7，并且吸烟病人的FAN6/7表达比例高于曾经吸烟和从不吸烟的病人。与野生型FAK相比，FAK-ITD和FAK6，7的自磷酸化水平增强。FAK6,7能促进肺正常上皮细胞和肺癌细胞的增殖和迁移。FAK-ITD和FAK6，7对激酶抑制剂的敏感性也显著增强。我们的研究首次鉴定了FAK在肺癌中的突变和可变剪切异构体。这些结构变异体能够促进肺癌的发生和发展，并且作为FAK靶向疗法的生物标志物，指导FAK抑制剂的临床应用。　　在我国，云南省宣威和富源地区的空气污染严重，当地的肺癌发生率远超全国平均水平。该地区是探究空气污染物诱导肺癌发生的分子机制的理想模型。我们首先对14例来自空气高污染区(highly polluted region，HPR)的肺癌病人进行了双末端全基因组测序，发现了许多基因突变、拷贝数变异以及染色体结构变异。钙离子调控相关基因的突变频率较高。多环芳烃代谢和DNA损伤修复相关基因多发生基因功能缺失的突变或拷贝数缺失。为了进一步揭示空气污染相关的基因组特征，我们对分别来自HPR区和对照地区(control region，CR)的肺癌病人进行外显子测序，结果发现HPR区的基因突变数显著高于CR区，167个基因在HPR区的突变频率显著高于CR区;在HPR区，C∶G＞A∶T是主要的碱基替换特征;70个基因的突变情况与肺癌病人的BaP暴露量具有一定的相关性。我们的研究阐释了HPR区和CR区基因组突变的差异，为探索空气污染诱导肺癌提供了理论支持。空气污染相关的基因突变为肺癌靶向治疗提供了新思路。　　我们的结果表明，在环境因素作用下，机体正常细胞基因组发生异常，导致细胞获得自给自足的生长信号，增殖、存活、抗凋亡和侵袭能力增强，从而发生恶性转化。减轻环境污染、开发逆转癌变信号的药物，是我们征服肺癌的关键。