姜黄素是一种从姜科植物姜黄等的根茎中提取得到的黄色色素,具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化和调节免疫功能等多种生理活性。但姜黄素水溶性差,生物利用度低,体内代谢快的特点限制了其广泛应用。为了得到高效低毒的抗肿瘤新药,本文以姜黄素及姜黄素类似物为先导化合物,辅以计算机三维定量构效关系对本实验室前期研究姜黄素类似物的抗肿瘤活性数据进行预测并对姜黄素类似物进行结构改造,然后进行目标化合物的合成和抗癌活性筛选及其抗癌作用机理研究,为新药开发奠定理论基础。本文首先在本实验室前期研究姜黄素及其类似物的基础上,辅以计算机三维定量构效关系的预测并对姜黄素类似物进行结构修饰,基于姜黄素母体结构,以4-哌啶酮水合盐酸盐为原料,经氮烷基化、羟基保护、醛酮缩合三步反应合成了三个系列27个哌啶酮类姜黄素类似物,并采用质谱、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱等手段进行表征,确证了所合成的化合物都是目标化合物的结构。本论文应用MTT染色法体外检测所合成的27个姜黄素类似物对人肺癌H1299细胞,结肠癌HT-29细胞,人体胰腺癌BxPC-3细胞和人前列腺癌PC-3细胞的抗癌活性。半数抑制浓度IC50值结果显示：化合物A3、A4、A6、A8、C3、C4、 C6、C7、C8、C9和C11等十多个姜黄素类似物对四种细胞均有较强的抑制作用,肿瘤细胞的增殖均受到不同程度的抑制,其中化合物A4、C4和C8在四种细胞中的半数抑制浓度IC50均在0.5μM以下,抗癌活性比姜黄素提高了40倍以上。通过抗癌活性与构效关系研究发现：本论文合成的哌啶酮类姜黄素类似物大多数具有比姜黄素更强的抗癌活性,中间单羰基连接桥结构(特别是含有氟溴等卤原子时)能增强姜黄素类似物的抗癌活性。侧链苯环3、4位同时有-OH、-OCH3或者-OCH3、-OCH3取代基对姜黄素类似物的抗癌活性影响较大,苯环上-OCH3增多抗癌活性增强。本文根据抗癌活性与构效关系分析,选取中间连接桥苄基哌啶酮相同时侧链甲氧基不同及侧链甲氧基相同时中间连接桥苄基哌啶酮被氟和氯原子取代的A5-A8和C5-C8共8个化合物进行深入的机理研究,我们发现通过MTT染色法和台盼蓝实验可以看出C8在前列腺癌PC-3细胞中有显著的效果,通过碘化丙啶(PI)染色和Caspase-3活性检测姜黄素及姜黄素类似物诱导前列腺癌PC-3细胞凋亡结果发现C8在诱导细胞凋亡方面较姜黄素及其他姜黄素类似物相比有显著的效果,通过Western blot实验,结果与对照组及姜黄素组相比,C8可使Akt和Erkl/2显著减少。动物预实验得出姜黄素类似物C8有抑制肿瘤减小的趋势,可能成为抗肿瘤候选药物。此外,本文还研究了本实验室前期合成的5个系列中每个系列抗癌活性最强的(3,4,5-三甲氧基苯甲烯基)单羰基酮姜黄素类似物(A10、B10、C10、E10和F10)对人前列腺癌细胞雄激素受体(AR)和前列腺特异抗原(PSA)作用通路的影响,结果显示姜黄素类似物(A10、B10、C10、E10和F10)在人前列腺癌CWR-22Rvl和LNCaP细胞中具有比姜黄素更强的抗癌活性。特别是姜黄素类似物F10和E10在人前列腺癌CWR-22Rvl和LNCaP细胞中比姜黄素及其他三种姜黄素类似物在抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡方面具有更明显的效果。此外,我们发现,姜黄素类似物(除B10外)在抑制人前列腺癌CWR-22Rvl和LNCaP细胞中雄激素受体的激活方面与姜黄素相比具有较明显的区别,特别是姜黄素类似物E10和F10。结果表明姜黄素类似物E10和F10能够通过抑制PSA蛋白表达和雄激素受体(AR)的表达来抑制前列腺癌的细胞增殖。