在过去的半个世纪中,针对肿瘤治疗的研究取得了多方面的进展。随着对肿瘤基因学和生物学研究的不断深入,多个细胞内肿瘤相关的关键信号通路被发现。肿瘤细胞依赖这些通路实现胞外信号的胞内转导,调节自身持续增殖、浸润转移和抗凋亡等活动,一方面维持其恶性表型特征,另一方面通过调节特定基因及其蛋白产物对治疗产生耐受。在这其中磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)—AKT—哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)通路作为最主要的信号通路之一成为了肿瘤药物开发的优选靶标。为获得活性更强的m-TOR/PI3K抑制剂,我们在借鉴已有的部分构效关系的数据,对吡啶并[2,3-d]嘧啶母核结构的这一系列分子进行了更为深入的构效关系研究。我们优化的重点放在分子右侧母核2位取代基上,采用多个系列取代基,如四氢吡喃氨基类取代基、四氢毗喃环系取代基、哌啶-4-氨基类取代基、Ⅳ-甲基-哌啶-4-氨基类取代基、七元酰胺环系取代基、五元环系取代基、小基团取代基等,对分子的构效关系进行了研究。同时,对分子上方母核4位取代基采用3(S)-甲基吗啉、吗啉及8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基等进行替换；另外,根据文献报道,对分子左侧母核7位苯环采用3-羟甲基-4-甲氧基、3-羟甲基-4-二氟甲氧基、3-羟甲基-4-氟、4-羟基四氢吡喃并环及3-甲氨甲酰基等多个取代基进行替换,以期在已有的研究基础之上,发现在体外体内活性都更好的分子。通过实验,获得了在分子水平针对mTOR抑制的IC50<100 nM的化合物34个,其中IC50<5 nM的化合物9个,活性最好的为化合物49(IC50=0.4 nM);针对PI3K中p110-a亚基抑制的IC50<1μM的化合物13个,其中IC50<300 nM的化合物7个,活性最好的为化合物8(IC50=13 nM)。此外,还获得了在细胞水平针对MCF-7细胞生长抑制的IC50<1 μM的化合物40个,其中IC50<50 nM的化合物9个,活性最好的为化合物4(IC50=2.1 nM);针对PC-3细胞生长抑制的IC50<1μM的化合物31个,其中IC50<100 nM的化合物4个,活性最好的为化合物31(IC50=26 nM)。乳腺癌是人类最常见的一种恶性肿瘤,也是女性主要恶性肿瘤之一,发病率占全身各种恶性肿瘤的7～10%；根据世界卫生组织统计,全球每年约有120万女性被诊断为乳腺癌,且每年乳腺癌的发病率以5%-20%的速度上升。它的发病常与遗传有关,以及40～60岁之间、绝经期前后的妇女发病率较高。仅约1～2%的乳腺患者是男性。通常发生在乳房腺上皮组织,是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一。拉帕替尼(Lapatinib, GW-2016)是一种可逆型酪氨酸激酶抑制剂,其独特的优势在于其对于EGFR和HER2两个靶点均有抑制作用,是一个双靶点的生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂药物。为得到活性较强和成药性较好的候选化合物供后续临床前开发研究,本论文参照阳性化合物拉帕替尼,首先设计、合成了一系列新化合物,主要对拉帕替尼的阳离子形成中心(PI)进行了修饰,即将链内氨基转移到链外,保证了与拉帕替尼同等的药效。通过体外活性评价,获得了先导化合物HER-003。我们对HER-003的结构又进行了修饰,如在游离氨基上引进了一个甲基得到HER-014,引进两个甲基得到HER-020,以及其它许多常见基团。实验表明,HER-020在稳定性、药学性质方面具有明显的优势。虽然氨基转移到链外,产生了两个手性异构体,但进一步的研究发现,HER-020左旋体和右旋体活性差异较小,鉴于合成所需特殊试剂R-叔丁基亚磺酰胺的易得性,最终选定HER-020的左旋体即HER-036作为药物候选分子进一步研究开发,并命名为托西酸西帕替尼。经后续的活性测试证实,西帕替尼是一个非常优越的双靶点酪氨酸激酶抑制剂,其体内、体外活性等于甚至优于拉帕替尼,并在药代动力学研究中,表现出了良好的药代性质。