【摘 要】
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炎症是一种多方面因素引起的病理现象,是对多种物理,化学和生物刺激的适应性宿主反应。它通常作为一种抵抗外来物质入侵的防御机制是对机体有益的。当今炎症的重点研究领域主要集中于慢性炎症,与之相关的疾病包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、哮喘、神经退行性疾病等。这些疾病的特点是对人体危害大,容易反复,在现有条件下难以根治。随着研究的深入人们观察到环氧合酶（COX）在炎症组织中大量表达。COX具有两种亚型,分别为
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炎症是一种多方面因素引起的病理现象,是对多种物理,化学和生物刺激的适应性宿主反应。它通常作为一种抵抗外来物质入侵的防御机制是对机体有益的。当今炎症的重点研究领域主要集中于慢性炎症,与之相关的疾病包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、哮喘、神经退行性疾病等。这些疾病的特点是对人体危害大,容易反复,在现有条件下难以根治。随着研究的深入人们观察到环氧合酶（COX）在炎症组织中大量表达。COX具有两种亚型,分别为环氧合酶-1（COX-1）以及环氧合酶-2（COX-2）。COX-1是一种组成型同工酶,在体内各组织中均有表达,而COX-2一般只在炎症组织中表达。COX可以将底物花生四烯酸（AA）加工成前列腺素（PGs）,而PGs是一种重要的炎症介质,其与动脉粥样硬化以及动脉血栓的形成有密切联系。人们利用天然植物治疗炎症疾病的历史由来已久,其中,木姜子属（Litsea）植物作为云南特色植物,其对炎性疾病的治疗作用在医书中有广泛记载。本工作首次以木姜子属中报道的407种天然产物为研究对象,以环氧合酶-1（COX-1）与环氧合酶-2（COX-2）为靶点,通过分子对接的方法研究了这些天然产物与两种环氧合酶的结合情况。结果发现木姜子当中的阿朴菲型生物碱与黄酮类化合物普遍与两种环氧合酶具有良好的结合能力。因此我们推测这两种结构化合物是木姜子抗炎的有效活性成分。我们系统研究了木姜子中48种阿朴菲生物碱与COX-2的作用关系,发现阿朴菲生物碱上甲氧基数量与靶点对接的结果呈现负相关性。当不存在甲氧基或只存在一个甲氧基时,分子的对接得分最高,当包含四个甲氧基时,分子的对接得分最低。除此之外,得分的高低还与N原子上连接的基团有关,当N上连接氢原子,甲基,或者形成碳氮双键的结构得分高。当连接乙酰基,烯丙基,酯基后得分变得很低,由此推断减小N上的位阻有利于分子与蛋白之间的相互作用,增大位阻则不利于相互作用。此外还研究了黄酮类化合物与COX-2之间的关系,我们以26种黄酮类活性化合物建立了一个针对COX-2的定量药效团模型,利用该模型对三个化合物数据库进行了筛选,并结合药理学,毒理学模拟,分子对接,从头进化以及分子动力学模拟等虚拟筛选手段,得到了一个对接得分比阳性药物塞来昔布高约1.5倍的分子1-Evo-5。咔唑类化合物一直以来是本课题组的一个研究重点,前期研究中从芸香科植物中分离得到的几种咔唑类天然产物经测试发现具有良好的抗HIV活性。这一结果在之前还鲜有人报道,是一个较为新颖的研究领域。前期研究中,已经发现具有单侧双甲氧基结构的咔唑类化合物具有中等抗HIV活性。为了解释咔唑类化合物抗HIV的具体机制,使用分子对接的方法将咔唑类化合物与几种常见的HIV病毒靶点进行对接发现咔唑类化合物能与逆转录酶良好结合,因此我们判断咔唑类化合物可能通过与逆转录酶结合从而发挥抗HIV活性。在此基础上又设计合成了16种单侧双加氧基结构的咔唑类化合物并在分子对接层面上验证了他们可以和逆转录酶稳定结合,其中的两种化合物得分高于之前合成的咔唑分子,这为今后进一步进行咔唑类化合物抗HIV病毒研究提供了理论依据与参考。
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