在传统的药物研发中,药物化学家们主要通过实验以及自身的经验来设计和优化先导化合物,研发手段具有高成本、高风险以及周期性长的缺点。近年来,计算机技术在药物研发中的应用大大节约了研发成本,并缩减了研发周期。基于深度学习的多目标优化分子生成能够根据已有的信息自动探索化学空间,从而发现兼具结构的新颖性、靶标的活性及合适的类药性的高质量的候选化合物。研究表明,小分子药物的毒性在药物研发中至关重要,它也是药物能否通过临床审批的关键因素。然而,由于药物毒性的指标繁多,难以拟合多目标优化策略,所以目前仍停留在对单一毒性指标的筛选。此外,随着分子生物学、结构生物学的快速发展,分子生成模型可以进一步与基于受体或配体的药物设计相结合。然而,目前已经开发的分子生成模型与分子对接或者药效团模型单独结合,还不足以筛选大型化合物库,捕获新的活性骨架。本论文针对上述两个问题,开展了以下两个研究工作:1.首先,本工作提出了一个能够生成多种低毒性、且具有成药性及新颖性的小分子的模型。根据Clinical Trials.gov中的实验研究报告,选择了常见的心脏毒性、致突变性、肺毒性和皮肤致敏性四种药物毒性作为约束指标。以健康风险等级作为层次分析法中设计多层次毒性约束指标Tx的权重参考。然后基于半监督学习的变分自编码器构建条件分子生成模型,将其与现阶段表现最优的毒性预测模型相结合,使用类药性指标、Tx等作为约束条件,来进行全新药物分子设计。该模型在度量指标的评估结果中具有较好的有效性、新颖性和多样性,表明模型能够在约束多达7个指标的情况下,仍可生成多样化的分子结构。此外,该模型生成的分子毒性预测结果主要分布在低毒性区域,表明模型能够有效完成生成目标。同时,在化学空间的可视化结果中,预测无毒的数据与真实毒性数据集的几乎无重叠区域,证实了模型可以有效生成趋近于无药物毒性的类药小分子。2.本工作结合条件变分自编码器和贝叶斯优化发展了一种多目标优化的分子生成模型COMG,并以多巴胺D3受体（DRD3）为例进行小分子抑制剂的设计。使用药效团匹配系数、药物相似性定量估计和合成可及性作为条件变分自编码器的三重约束指标。此外,以分子对接软件Auto Dock Vina的打分值作为贝叶斯优化指标,同时融入骨架记忆单元的思想,从而在整个化学空间中进行迭代搜索,生成与靶点结合亲和力较高的化合物。在对模型效果进行评估的过程中,首先对生成的数据集的化学空间进行了可视化分析,结果显示COMG模型可以在优化循环中迭代生成骨架多样化的新颖的化合物结构。另外,通过与其他结合分子对接的条件生成模型对比,发现基于COMG模型生成的小分子在类药性、合成可及性等指标的表现都有所提升,同时比训练集具有更高的结合亲和力。通过Schr?dinger软件的打分对COMG模型的生成结果再次验证,发现利用该模型生成的分子与DRD3可以很好的结合。本文的工作主要围绕多目标优化的分子生成模型在全新药物设计领域的应用展开,分别在生成低毒性的类药小分子和作用于指定靶点的小分子药物设计领域进行了方法探索,得到的两种模型都具有比较好的效果。本文为分子生成模型与药物设计的进一步整合提供了新的方向,并提出了两种新的多目标优化方法,这对未来药物化学家利用分子生成模型缩短潜在药物分子的优化过程具有指导意义。