2型糖尿病在糖尿病中占很大比例,其发病原因多是机体出现胰岛素抵抗（Insulin resistance,IR）。现有针对胰岛素抵抗的药物并不能长期稳定控制血糖,并且存在显著的副作用。因此,寻找新型的、能改善IR状态的药物具有重要的研究和临床意义。近年,酸性成纤维细胞生长因子1（fibroblast growth factor 1,FGF1）被发现可作为调节血糖平衡的一种有效因子,降低高血糖小鼠的血糖,改善IR,但FGF1改善胰岛素抵抗的作用机制有待于进一步研究。本研究旨在从三个层面探讨胰岛素增敏多肽FGF1通过改善胰岛素抵抗状态从而降低血糖的作用机制。首先从动物水平方面研究重组人源成纤维细胞生长因子1（recombinant human fibroblast growth factor 1,rhFGF1）对胰岛素抵抗状态的2型糖尿病小鼠模型快速降血糖的作用;其次进入细胞层面研究rhFGF1对胰岛素抵抗细胞葡萄糖摄取的影响;最后在分子层面研究rhFGF1对葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter 1,GLUT1）和糖调节蛋白（glucose regulated protein 78,GRP78）蛋白表达的影响。主要研究结果如下:1、通过建立2种糖尿病模型得出短期内rhFGF1对胰岛素抵抗的2型糖尿病小鼠模型有较好的降血糖效果。基于STZ诱导法建立糖尿病小鼠模型。rhFGF1对健康小鼠空腹血糖没有影响;给高血糖小鼠单次注射降糖效果不明显;筛选出2 U·kg^-1胰岛素具有显著降低血糖效果后,和rhFGF1联合用药显示高血糖小鼠空腹血糖水平呈剂量依赖性降低。经单次注射1 mg·kg^-1 rhFGF1后,自发性2型糖尿病小鼠模型的空腹血糖显著下降。在胰腺组织病理学变化方面,高血糖状态下胰腺细胞出现凋亡破裂,细胞界限不清晰,并且呈现散在分布。rhFGF1处理后病理表现较轻,IR状态得到改善。2、rhFGF1不依赖于胰岛素独立促进IR的HepG2细胞摄取葡萄糖,具有剂量依赖性,且效果优于吡格列酮和二甲双胍。通过10^-5 mol·L^-1胰岛素处理HepG2细胞36 h建立胰岛素抵抗细胞模型。筛选出荧光葡萄糖探针2-NBDG的最佳工作浓度为10μmol·L^-1和最佳时间为1 h。加药处理24 h后,二甲双胍、吡格列酮和rhFGF1能在不同程度上增加IR细胞对葡萄糖的摄取。细胞对葡萄糖摄取随着rhFGF1浓度的增加而上升,当rhFGF1浓度在10^-5mol·L^-1时,IR细胞葡萄糖摄取率达到最高,且葡萄糖摄取作用明显高于二甲双胍和吡格列酮。3、采用质粒转染将红色荧光蛋白（DsRed2）标记的GLUT1转染至C6细胞,激光共聚焦技术探测rhFGF1处理5 h后细胞内GLUT1-DsRed2表达上调、分布改变。正常细胞GLUT1-DsRed2表达分布大致呈红色荧光,散在分布于细胞内。经rhFGF1处理后细胞内GLUT1-DsRed2集中在细胞膜表面,细胞核内少量分布。4、通过免疫印迹分析在rhFGF1处理后伴随GLUT1胞内转运的GRP78蛋白分布出现向膜转位。rhFGF1处理30 min后GRP78蛋白在胞浆表达量降低,在细胞膜分布明显上调。由此得出,rhFGF1促使GRP78表达上调以及分布的变化和GLUT1受rhFGF1诱导分布改变的结果一致,即参与外界葡萄糖进入细胞这一过程。