论文部分内容阅读
研究背景及目的心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)已经成为全球致死与致残的首要原因,心肌梗死作为其中的危急重症,其发病率逐年上升。而心肌重构作为心肌梗死病理生理过程中重要的一部分,对于心肌梗死患者的预后影响甚大。临床上已经应用多种抗心肌重构药物抑制其过程,但目前临床缺少有效的手段来评估抗心肌重构药物的疗效,未能对于治疗药物的选择做出个体化、针对性的临床决策。整合素αvp3能介导心肌成纤维细胞与间质的相互作用,且可与三肽序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp, RGD)特异性结合,是心肌重构显像研究的重要靶点之一。目前已有多种相关显像剂合成,并在肿瘤、脑梗塞等缺血性疾病中应用。本研究通过对心肌梗死患者经抗心肌重构药物治疗后应用新型显像剂68 Ga-NOTA-PRGD2 (68Ga-1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid-PEG3-E[c(RGDyK)]2,简称68 Ga-PRGD2)进行PET/CT (positron emission tomography/computed tomography)显像,比较不同药物组对于心肌重构过程的影响。而后在此基础上,就临床所发现的问题,通过大鼠心梗模型,进一步深入研究证实,实践“从基础到临床,再从临床到基础”的转化医学过程。研究方法本研究中临床实验由中国医学科学院北京协和医院伦理委员会批准通过。所有患者入组前均签署知情同意书。共入组24名患者(男19人,女5人,39-82岁,平均为61±11岁),分别为脑梗塞发生后3天-2年。现场合成68Ga-PRGD2,并记录具体剂量和放化纯度。所用PET/CT为西门子公司Biograph64 Truepoint TrueV型号。静脉注射一定量68Ga-PRGD2 (0.05mCi/kg)后,安静状态下休息30分钟。行低剂量胸部CT扫描,随后行胸部PET扫描,1床位,5min/床。68Ga-PRGD2检查后3天内行胸部18 F-FDG PET检查,静脉注射一定量18 F-FDG(1.5mCi/kg),安静状态下休息50min后,依次行低剂量CT、PET扫描,采集条件与68Ga-PRGD2显像采集条件相同。后将图像均导入西门子MMWP工作站中以便对比与分析。68 Ga-PRGD2图像与18 F-FDG图像对准及比较,采用视觉分析法及半定量分析法进行分析,以感兴趣区域最大标准化摄取值的80%为阈值,测定该ROI的平均摄取值pSUV。测定心肌正常区域平均摄取值作为基底对比值,记为SUVb。计算病灶-基底SUV比值(lesion to base SUV ratio, SUVL/B)。采用SPSS软件进行曼-惠特尼U检验分析临床应用ACEI类药物患者与应用ARB类药物患者之间是否存在差异,P<0.05时认为差异有统计学意义。研究中基础实验采用冠脉结扎法建立SD大鼠心梗模型,将8只心梗大鼠随机分为2组：(1)ACEI组(n=4); (2) ARB组(n=4)。在建模后72小时内行68Ga-PRGD2 microPET显像,在冠状位截面选取感兴趣区域(ROI),之后予ACEI组大鼠0.48mg/kg培哚普利悬浊液灌胃,予ARB组大鼠0.48mg/kg坎地沙坦酯悬浊液灌胃。灌胃后48小时再行68Ga-PRGD2 microPET显像,测量方法如前。之后测定其治疗前ROI平均摄取值SUVmean。再测定其治疗后ROI平均摄取值SUVmax。再以两只之比得出治疗指数比Rt。采用SPSS软件进行曼-惠特尼U检验分析两组大鼠之间是否存在差异,P<0.05时认为差异有统计学意义。研究结果1.68Ga-PRGD2高摄取仅存在于心肌梗死区域,正常心肌组织没有明确放射性摄取,心脏本底较低。参照18F-FDG图像,在18例患者68Ga-PRGD2图像中于梗塞灶的边缘观察到一处或多处小斑片状68Ga-PRGD2高摄取区,pSUV值的范围为0.49-2.78(1.86±0.60),而正常心肌的SUV值即SUVb的范围为0.98±0.25,远小于pSUV;同时可计算出两者之比SUVL/B的范围为1.9±0.25。而存在6例患者未能观测到明显的68Ga-PRGD2高摄取区,即显像结果阴性(如图3)；其中5例患者为陈旧性心梗(超过发病时间1年以上),1例患者心肌梗死面积较小。2.3例首次68Ga-PRGD2 PET显像结果呈阳性的患者均于发病后12个月内行随访检查,包括68Ga-PRGD2和18F-FDGPET/CT。对比首次检查,3例患者均显示梗死部位18F-FDG摄取不同程度改善,68Ga-PRGD2摄取减少；3.采用SPSS软件通过比较不同患者组的SUVL/B值,进行曼-惠特尼U检验分析临床应用ACEI类药物患者与应用ARB类药物患者,可得P=0.573>0.05,即不同药物组之间不存在统计学差异。4.68Ga-PRGD2 microPET显像结果示大鼠心梗模型前降支供血区域可见68Ga-PRGD2高摄取区域,其SUVmean为0.66±0.12；应用ACEI/ARB类药物后其SUVmean为0.44±0.07,经配对t检验可知P<0.05,证明68Ga-PRGD2摄取有所降低,药物治疗有效。5.采用SPSS软件进行t检验分析ACEI组大鼠与ARB组大鼠的Rt之间是否存在差异,可得P=0.14>0.05,不存在统计学差异。研究结论1.68Ga-PRGD2 PET/CT显像在心肌梗死患者中具有重要的诊断应用价值,同时对于判断患者在抗心肌重构药物治疗后的预后具有重要意义。本实验对指导进一步深入研究心梗患者个体化治疗具有重要价值。2.通过对心肌梗死大鼠模型进行68Ga-PRGD2 PET/CT显像,ACEI类药物与ARB类药物在抗心肌重构方面不存在明显差异。