HMGB1在电针内关穴对心肌缺血再灌注损伤保护作用中的机制研究

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目的:大量证据显示,自主神经系统的调节参与了电针内关穴在心肌缺血再灌注损伤中的保护作用。缺血发生后,坏死的心肌细胞释放大量的高迁移率族蛋白(high mobility group box-1,HMGB1),从而引起炎性瀑布反应并加重再灌注期的心肌损伤。在内毒素血症和心肌梗死的疾病模型中,HMGB1的释放和自主神经系统的调节紧密相联,因此电针的心肌保护作用可能是通过干预自主神经系统的功能,进而调节HMGB1的释放而实现。本研究旨在探究电针内关穴、自主神经系统及HMGB1三者在心肌缺血再灌注条件下的联系,从而进一步深入认识电针内关穴心肌保护作用的内在机制。方法:第一部分中C57/BL6雄性小鼠(8-10周龄)分别接受电针内关穴(PC6)、非穴位(NA)以及电针内关穴复合人重组HMGB1(PC6+r HMGB1)、抗HMGB1抗体(PC6+anti-HMGB1)预处理后,将冠状动脉左前降支结扎30min并松开完成再灌注。分别测量心肌组织中HMGB1的表达量,炎性因子(如TNF-α、IL-6)以及相应的组织损伤指标(c Tn I)。随后,在第二、三部分中通过迷走神经切断术、化学性交感神经阻滞以及相应的受体阻滞剂等手段探究自主神经(迷走神经和交感神经)在电针对IR及HMGB1的调节作用中的参与情况。第四部分采用原代心肌细胞的氧糖剥夺模型(oxygen-glucose deprivation)模拟在体心肌缺血,分别加入乙酰胆碱(ACh)、去甲肾上腺素(NE)模拟迷走神经和交感神经的作用,并辅以相应受体阻滞剂,进一步验证自主神经及相应神经受体的作用。结果:电针内关预处理能显著减轻IR引起的炎性因子TNF-α、IL-6的表达,减少心肌组织中HMGB1的释放,有效改善了心肌组织损伤,而电针非穴位则无显著心肌保护作用;r HMGB1削弱电针内关的心肌保护作用,而anti-HMGB1抗体则加强了电针的心肌保护作用。电针内关预处理的心肌保护作用依赖迷走神经及其烟碱型胆碱能受体(n ACh Rs),尤其是α7-烟碱型胆碱能受体(α7-n ACh Rs)的激活,而交感神经在此过程中无显著作用。此外,离体实验结果进一步表明ACh能通过作用于烟碱型胆碱能受体(n ACh Rs),尤其是α7-烟碱型胆碱能受体(α7-n ACh Rs),抑制缺氧损伤引起的心肌HMGB1释放、减少心肌细胞坏死。结论:电针内关预处理通过作用于n ACh Rs尤其是α7-n ACh Rs,激活胆碱能抗炎通路,抑制了缺血再灌注损伤引起的心肌HMGB1释放,从而有效缓解了下游炎症反应及再灌注期的心肌损伤。
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