【摘 要】
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腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma）和黏液表皮样癌（mucoepidermoid carcinoma）是最常见的头颈部涎腺恶性肿瘤。分化程度不同,这两种肿瘤的生物学行为和预后的差异很大,中低分化型者对化学治疗和放射治疗不敏感,预后较差。因此,亟需探索更多的肿瘤标志物,以预测治疗的有效性,或作为个体化治疗的靶标。溶酶体相关四次跨膜蛋白B（LAPTM4B）是一个新发现的癌基因
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腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma）和黏液表皮样癌（mucoepidermoid carcinoma）是最常见的头颈部涎腺恶性肿瘤。分化程度不同,这两种肿瘤的生物学行为和预后的差异很大,中低分化型者对化学治疗和放射治疗不敏感,预后较差。因此,亟需探索更多的肿瘤标志物,以预测治疗的有效性,或作为个体化治疗的靶标。溶酶体相关四次跨膜蛋白B（LAPTM4B）是一个新发现的癌基因（NM＿018407,基因ID:55353）,它位于8q22.1号染色体上,有7个外显子和6个内含子,跨越至少50 kb。LAPTM4B的全长c DNA包含两个起始密码子（ATG）,编码两个蛋白异构体,LAPTM4B-35和LAPTM4B-24。研究显示LAPTM4B-35蛋白在多种类型的恶性肿瘤中上调,与肝细胞肝癌的组织学分级相关,亦与多种肿瘤患者的总生存和无病生存率成负相关。迄今为止,尚未有LAPTM4B在涎腺腺样囊性癌和黏液表皮样癌的相关研究报道,特别是目前国内外尚没有LAPTM4B-35蛋白的表达情况与临床病理特征相关性的研究。本研究中,我们将探索LAPMT4B-35蛋白表达与涎腺腺样囊性癌和和黏液表皮样癌临床病理特征的相关性。采用RNA干扰（RNA interference,RNAi）技术,观察抑制LAPMT4B-35表达后对黏液表皮样癌细胞H292生长的影响。材料和方法:1.LAPTM4B-35蛋白在涎腺腺样囊性癌和黏液表皮样癌中的表达情况:选取苏州大学附属第二医院、第一医院等单位病理科存档的106例腺样囊性癌、85例黏液表皮样癌和20例正常涎腺组织,收集这些患者的临床病理资料。应用免疫组化方法检测LAPTM4B-35蛋白在正常涎腺组织、腺样囊性癌和黏液表皮样癌的表达,分析LAPTM4B-35蛋白表达水平与这两种肿瘤患者临床病理特征的关系。2.选用黏液表皮样癌H292细胞株进行体外实验。人工合成并利用基因转染技术将干扰RNA（Si RNA）转染黏液表皮样癌细胞株,应用荧光倒置显微镜观察转染效率,采用实时荧光定量PCR和Western Blot方法检测基因转染后的LAPTM4B-35m RNA和蛋白的表达,评价干扰效果,筛选出沉默效率高的序列。3.LAPTM4B-35对黏液表皮样癌细胞侵袭转移能力的影响及机制探讨:转染沉默效率高的Si RNA序列,分别用CCK-8法检测细胞增殖能力的变化、Transwell小室方法检测细胞侵袭能力的变化、流式细胞术检测细胞凋亡和细胞周期的改变,探讨LAPTM4B-35在黏液表皮样癌的可能作用。结果:1.LAPTM4B-35蛋白在正常涎腺组织的不同细胞呈差异性表达:在腺泡细胞中为阴性,在导管和闰管细胞中较弱,在分泌管/纹状管细胞表达中等。2.LAPTM4B-35蛋白与腺样囊性癌和黏液表皮样癌的组织学分级和临床分期相关联。LAPTM4B-35过表达在高级别腺样囊性癌和黏液表皮样癌中比例显著升高。3.Si RNA转染:通过转染试剂分别将Si RNA和阴性对照转染入黏液表皮样癌H292细胞株,筛选出抑制LAPTM4B-35蛋白表达效率较高的的Si RNA。成功转染干扰序列后,LAPTM4B-35蛋白及其RNA表达水平明显下降。4.抑制LAPTM4B-35蛋白表达对黏液表皮样癌细胞侵袭转移的影响:黏液表皮样癌细胞H292被干扰后,肿瘤细胞的增殖能力、迁移能力和侵袭能力均明显下降,细胞的凋亡或死亡比例升高,细胞周期的分布发生改变。结论:1.LAPTM4B-35蛋白在正常涎腺细胞呈差异性表达,与腺样囊性癌和黏液表皮样癌的组织学分级和临床分期相关,研究LAPTM4B-35蛋白在这两种涎腺肿瘤中的表达很有价值。2.LAPTM4B-35基因可以增强黏液表皮样癌细胞的增殖和迁移能力,抑制癌细胞的凋亡,改变癌细胞周期的分布,在黏液表皮样癌的发生发展起到了重要作用,有望成为个体化治疗的标靶。
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