缬沙坦结晶过程研究

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缬沙坦是一种新型抗高血压药,属于非肽类、口服有效的血管紧张素Ⅱ(AT)受体拮抗剂,它对Ⅰ型受体(AT1)有高度选择性。结晶是产品提纯过程中关键步骤,而目前对缬沙坦结晶过程研究较少,因此对缬沙坦的结晶热力学和动力学进行了研究,为分析、设计、操作和模拟工业结晶器提供依据。采用静态平衡法测定缬沙坦在乙酸乙酯中278.15323.15 K的溶解度数据,利用修正Apelblat、NRTL和λh方程分别对溶解度数据进行了关联,并通过van’t Hoff分析计算了缬沙坦在溶解过程中的热力学参数(焓变、熵变和吉布斯自由能)。结果表明,三个模型均具有较好的关联性,平均相对偏差分别为1.03%,3.87%,1.72%,修正Apelblat方程对溶解度数据关联的效果最好;缬沙坦在乙酸乙酯中的溶解过程为自发吸热熵驱动过程,焓变在溶解过程中对吉布斯自由能贡献较大。利用目测法测定了缬沙坦在乙酸乙酯中的超溶解度,研究了不同搅拌速率、降温速率对结晶介稳区的影响。结果表明,随饱和温度的升高,介稳区显著变宽;搅拌速率越小、降温速率越快,介稳区越宽,降温速率的影响相对较小。根据结晶过程的特点,在缬沙坦晶体的粒度分布数据较难获得的情况下,通过间歇法测定缬沙坦在乙酸乙酯中初始浓度恒定情况下不同结晶温度的动力学数据,从而获得其生长动力学方程的参数,并考察温度对动力学的影响及探究晶体生长机制。结果表明,在结晶初始阶段,缬沙坦的结晶速率随温度的降低而迅速加快;在晶体生长阶段的结晶速率随温度的升高而加快。生长动力学方程中指前因子为K0=1.944×108,表观活化能Ea=41.78 kJ/mol,级数n=1.2729,相关系数的平方R2=0.8754。表观活化能大于40 kJ/mol,缬沙坦晶体在过饱和乙酸乙酯溶液中的生长过程由晶体的表面反应控制。
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