【摘 要】
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目的:探究胆汁酸代谢在十二指肠空肠旁路手术（DJB）治疗2型糖尿病（T2DM）中的相关性和可能的作用机制。方法:1.采用SD大鼠高糖高脂饮食+STZ小剂量注射方法构建T2DM大鼠模型,分为4组,每组10只,A组行假手术,B、C、D三组行DJB手术,每周随机血糖监测验证DJB手术降糖效果。2.在术后第2周对C、D两组分别进行消胆胺和抗生素鸡尾酒疗法干预抑制胆汁酸重吸收和清除肠道细菌,干预前后通过随机
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目的:探究胆汁酸代谢在十二指肠空肠旁路手术（DJB）治疗2型糖尿病（T2DM）中的相关性和可能的作用机制。方法:1.采用SD大鼠高糖高脂饮食+STZ小剂量注射方法构建T2DM大鼠模型,分为4组,每组10只,A组行假手术,B、C、D三组行DJB手术,每周随机血糖监测验证DJB手术降糖效果。2.在术后第2周对C、D两组分别进行消胆胺和抗生素鸡尾酒疗法干预抑制胆汁酸重吸收和清除肠道细菌,干预前后通过随机血糖及OGTT试验观察是否影响DJB手术的降糖效应。3.术前、术后第2和8周行ITT试验,利用ELISA方法对外周血胰岛素及GLP-1水平进行测定,并评估HOMA-IR来分析手术降糖的可能机制。4.检测术前、术后第2和8周外周血、门静脉血及胆汁内总胆汁酸浓度。5.术后第8周进行取材,利用q PCR和WB方法比较DJB术后胆汁酸关键合成酶（CYP7A1、CYP8B1、CYP27A1）,肠-肝循环内胆汁酸转运蛋白（ASBT、NTCP、BSEP、MRP2、MRP3、OSTα、OSTβ）及肝脏和回肠末端内特异性受体（FXR-SHP、TGR5）的表达差异。结果:1.SD大鼠诱导T2DM后分别行假手术和DJB手术,术后大鼠生存状态良好,最终纳入A组10只,B组8只,C组7只,D组9只。2.术前A、B组血糖分别为20.98±0.98mmol/L和22.03±4.78mmol/L,无统计学差异,术后分别21.20±3.87mmol/L和9.65±0.91mmol/L,有统计学差异;不同干预处理后四组随机血糖分别为22.15±2.28mmol/L、8.80±1.65mmol/L、13.60±1.31mmol/L、11.65±1.07mmol/L,A组与B、C、D三组有统计学差异,B组与C组有统计学差异。OGTT结果显示术后A组与B、C、D三组的AUCOGTT有统计学差异,干预后AUCOGTT在B组和C组分别为1257.25±26.84mmol/L·min和1606.00±203.85mmol/L·min,两组相比具有统计学差异。说明DJB手术可以降血糖,而抑制胆汁酸重吸收使DJB的降糖效果减弱。3.DJB术后外周血胰岛素及GLP-1浓度无明显变化,A、B组HOMA-IR分别为7.75±0.89和4.17±0.46,具有统计学差异,说明DJB手术主要通过改善胰岛素抵抗降低T2DM大鼠血糖。4.DJB术后肝脏合成关键酶CYP7A1表达下调,肝脏胆汁酸摄取转运体NTCP下调,回肠末端重吸收转运体ASBT及OSTα表达上调;而术后胆汁内TBA浓度降低,门静脉血无明显变化,外周血TBA浓度升高,具有统计学差异。说明手术可能通过增加胆汁酸重吸收效率起降糖作用。5.DJB术后肝脏FXR-SHP表达上调,肠道FXR及TGR5表达上调,具有统计学差异,认为DJB手术可能引起胆汁酸代谢变化通过FXR-SHP通路及TGR5受体缓解胰岛素抵抗起调控血糖的作用。结论:DJB手术后抑制胆汁酸合成与分泌,增加胆汁酸在回肠末端的重吸收,从而增加进入门静脉血与外周血的胆汁酸,通过改变胆汁酸在外周循环及肠-肝循环的分布,进一步调控肠-肝循环内FXR与TGR5受体表达,最终改善胰岛素抵抗在T2DM中起降血糖作用。
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