癌症已经成为威胁人类健康的主要公共卫生问题,细胞内基因组DNA受到内源或外源物理化学因素的损伤,遗传物质复制的准确性与稳定性遭到破坏是诱发癌症的主要原因之一。烷化剂是一类具有高度活泼化学性质的化合物,能够与DNA中富电子基团发生共价结合造成烷基化损伤。多环芳烃（polycyclic aromatic hydrocarbons,PAHs）是一类常见的烷基化损伤物质,极强的致癌性引起了人们的广泛注意。在本文第一部分,基于DNA复制损伤模式菌株,嗜热脂肪芽孢杆菌（Bacillus stearothermophilus,B.stearothermophilus）的高保真DNA聚合酶,研究了代表性多环芳烃类化合物苯并[α]芘（benzo[α]pyrene,BP）阻断DNA复制的潜在分子机制。作为DNA烷基化损伤最主要的修复途径之一,碱基切除修复（base-excision repair,BER）通路确保了基因组的完整性。脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1（apurinic/apyrimidinic endonuclease 1,APE1）作为人类BER通路的核心修复蛋白,其高度活化与肿瘤细胞的放化疗耐药密切相关。本文第二、第三部分则分别就APE1的结构与功能关系、微生物来源的抑制剂筛选等开展了理论研究。针对嗜热脂肪芽孢杆菌DNA聚合酶I大片段（Bacillus fragment,BF）结合正常DNA与BP修饰DNA双链体系的两种复合物,对比分子动力学（Molecular dynamics,MD）模拟结果表明,BP基团以特殊的垂直构象整合到DNA碱基配对的环境中,该构象占据了核苷酸原料插入所必需的空间,诱导局部氢键发生重排,从而削弱了BF聚合酶与DNA双链之间的结合,并最终使得DNA双螺旋结构发生严重扭曲。后续对两个体系进行了结合自由能计算与局部构象分析,发现由K551、E620、N625、I628、E631、Y714和D830等关键残基构成的功能性loop运动扩大了DNA结合空腔,这是导致BF聚合酶与DNA双链之间亲和力降低的重要原因。基于金属中心参数生成器（Metal center parameter builder,MCPB）方法获得金属力场参数,用MD模拟研究了金属离子(Mg²⁺/Ni²⁺)调控APE1核酸内切酶活性的潜在分子机制。主成分分析与氢键结果显示,Ni²⁺明显扰乱了DNA结合相关loop区的功能性开合运动,削弱了金属活性位点的柔性转化能力,导致亲核水分子的丢失。另外,活性中心的构象分析对单个Mg²⁺位点的无序性也给出了合理的解释,表明D70的摆动是调控Mg²⁺/Ni²⁺活性位点构象、配位变化以及APE1催化活性的关键因素。最后,本文建立了一个包含866个微生物次级代谢产物的数据库,将其用于APE1抑制剂的虚拟筛选,最终得到了10个打分函数最高的候选化合物,这些候选化合物为此前从未报道过的脂肽类化合物,大致包含两类多肽骨架。