【摘 要】
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缺血性脑卒中是一种高发病率、高死亡率、高复发率的中枢神经系统疾病。缺血性脑卒中不仅引起运动、感觉等神经功能障碍,还是卒中后抑郁（post-stroke depression,PSD）的重要诱发因素。神经炎症在缺血性脑卒中病理过程中扮演了重要角色,特别是包括神经元、胶质细胞和血管内皮细胞等细胞中的炎症小体激活促进了神经炎症发展,加重了卒中后的神经功能损伤,也与PSD的发展密切相关。Caspase-1
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目（82173792）课题名称:迟发性小胶质细胞Caspase-1激活对进展性缺血性脑卒中的作用及机制研究； 浙江省自然科学基金（LZ21H310001）；
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缺血性脑卒中是一种高发病率、高死亡率、高复发率的中枢神经系统疾病。缺血性脑卒中不仅引起运动、感觉等神经功能障碍,还是卒中后抑郁（post-stroke depression,PSD）的重要诱发因素。神经炎症在缺血性脑卒中病理过程中扮演了重要角色,特别是包括神经元、胶质细胞和血管内皮细胞等细胞中的炎症小体激活促进了神经炎症发展,加重了卒中后的神经功能损伤,也与PSD的发展密切相关。Caspase-1是炎症小体的关键蛋白,抑制Caspase-1可能是一种治疗缺血性脑卒中及PSD的潜在策略。本课题组前期研究设计了Caspase-1的新型抑制剂CZL80,发现其可显著改善脑缺血后继发性神经功能损伤,但CZL80的作用机制尚未完全阐明,CZL80是否还具有潜在的抗PSD作用也不清楚。本课题旨在探索Caspase-1新型抑制剂CZL80发挥抗脑卒中后神经功能损伤的作用机制,并明确CZL80抗PSD的作用。本研究利用C57/B6雄性小鼠及Caspase-1基因敲除小鼠(Caspase-1-/-),采用光化学栓塞法（photothrombosis,PT）致缺血性脑卒中模型,CZL80（10或30mg/kg/d）分别于脑缺血后1-7天或1-14天经腹腔注射给予。通过免疫印迹及免疫组织荧光染色法,检测脑缺血周边区脑组织中Caspase-1的表达及细胞定位,并进一步观测脑缺血梗死周边区小胶质细胞形态、数量及神经元数目,考查CZL80的对卒中脑内小胶质细胞的作用。结果发现:小鼠PT造模后14天内呈现神经功能损伤,分别于术后第1天及第4-7天呈现急性及进展性神经功能损伤。CZL80在缺血后第1-7天给药可剂量依赖地改善脑缺血后神经功能。脑缺血后第4-7天Caspase-1表达呈时间依赖上调,且主要来源于激活的小胶质细胞,而非神经元或血管内皮细胞。提示小胶质细胞Caspase-1激活可能参与缺血性脑卒中后的进展性神经功能损伤。进一步发现,CZL80可显著降低PT造模后的小胶质细胞激活,但CZL80未能减轻缺血后神经元死亡,亦未能促进缺血后的脑血管新生。上述结果表明,CZL80的抗卒中后神经功能损伤作用主要与抑制小胶质细胞激活相关。本研究利用PT与慢性束缚应激（chronic restrain stress,CRS）结合法构建小鼠PSD模型。小鼠经光栓法造缺血模型后,于缺血后第1天开始连续14天,每天对其进行束缚应激2 h。CZL80（30 mg/kg/d）分别于脑缺血后1-7天或1-14天经腹腔注射给予。通过强迫游泳实验、悬尾实验和糖水偏爱实验评价小鼠的抑郁水平;采用免疫印迹法检测抑郁相关脑区前额叶皮层、杏仁核和海马中脑源性神经营养因子BDNF的表达情况;采用高尔基染色法检测抑郁相关脑区树突棘密度。结果发现:CZL80于PSD造模后1-14天给药能剂量依赖性地显著降低小鼠卒中后抑郁样行为,而在造模后1-7天给药则无此作用。在Caspase-1-/-小鼠中建立PSD模型,发现相较于野生型小鼠,Caspase-1-/-小鼠的抑郁样行为程度显著减轻,且CZL80未能显著改善Caspase-1-/-小鼠的卒中后抑郁样行为,提示CZL80主要通过抑制Caspase-1发挥抗PSD作用。研究发现PSD模型小鼠海马与前额叶皮层中的BDNF水平显著降低,神经元树突棘密度减少,CZL80可显著增加海马中BDNF的表达和树突棘密度。此外,本研究还发现,CZL80还可显著改善CRS诱导的小鼠抑郁样行为,提示CZL80对抑郁症也有潜在的治疗作用。综上所述,本研究发现Caspase-1新型抑制剂CZL80发挥抗脑缺血后继发性神经功能损伤的作用机制与抑制小胶质细胞激活有关;CZL80还能改善小鼠卒中后抑郁症状,其作用机制可能与增加海马中BDNF的表达和树突棘密度有关。
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