研究背景及目的支气管哮喘(Bronchial Asthma)是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞、平滑肌细胞等多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症性疾病,具有异质性。其发病机制尚不完全清楚。这种气道炎症与气道高反应性(airway hyperresponsiveness,AHR)、广泛多变可逆的气流受限密切相关。其典型临床表现为反复发作性咳嗽、胸闷、喘息、气促,多于夜间出现,多可自行缓解或使用药物(如短效β受体激动剂沙丁胺醇)后缓解。支气管哮喘作为临床上常见病、多发病,无明显性别、年龄、种族、地域差异。目前全世界范围内哮喘的发病率、死亡率居高不下,由于患者对哮喘认知不足、依从性差等原因,相当大一部分哮喘患者病情未达到临床完全控制,症状的波动给哮喘患者生活、工作、学习等方面带来极大影响,同时对哮喘患者(特别是哮喘急性发作、脆性哮喘等)生命构成巨大威胁。据不完全统计,每年因哮喘疾病治疗所带来直接或间接家庭经济支出、社会医疗保障支出的数目相当庞大,特别是未控制的难治性哮喘,尽管仅占哮喘总患病率约5-10%,但其每年治疗总支出占哮喘人群治疗总支出高达50%。基于此,目前哮喘控制全球形势不容乐观,哮喘的防治任重道远,故有必要加大对哮喘防治的人力、财力、物力投入,增进哮喘患者防病治病知识,逐渐提高哮喘患者临床控制率,进一步减少哮喘死亡率。既往研究[1]表明气道嗜酸粒细胞的浸润在哮喘慢性气道炎症中扮演了重要的角色,特别是TH2驱动的嗜酸细胞性炎症。然而,随着哮喘研究的不断深入,人们发现哮喘并非单一的嗜酸粒细胞性炎症,其炎症的异质性越来越受到关注,不同的炎症表型具有不同的治疗方案需求、管理和预后。肺功能、症状控制作为当前哮喘管理及评估的主要手段,不能反映哮喘气道内不同的炎症表型,不能完全满足哮喘的临床管理需要。基于此,诱导痰作为一种非侵入性研究气道炎症的工具应运而生,能够从细胞免疫类型、炎症介质层面剖析,以鉴别不同的哮喘气道炎症表型。目前根据诱导痰细胞学将支气管哮喘分为以下四类:嗜酸细胞性哮喘(eosinophilic ashma,EA)、中性粒细胞性哮喘(neutrophilicasthma,na)、混合细胞性哮喘(mixed-granulocyticasthma,ma)、寡细胞性哮喘(pauci-granulocyticasthma,pa)。近年来临床上发现,部分重症哮喘、气道固定阻塞患者或是对激素抵抗患者的支气管活检物、诱导痰、支气管肺泡灌洗液中存在大量中性粒细胞[2],哮喘气道中性粒细胞炎症与气道的阻塞有显著相关[3]。我们前期研究[4]也显示哮喘诱导痰中性粒细胞的比例增高可能是影响哮喘患者气道不完全可逆的一个危险因素,但具体机制不明。另外在哮喘对吸入激素(ics)治疗反应性方面,green等研究报道中性粒细胞哮喘较非中性粒细胞哮喘治疗反应性差,主要体现在治疗后症状控制差和肺功能改善差[5]。berry[6]等也得出相似的结论。中性粒细胞性哮喘作为哮喘气道炎症表型中重要组成部分,目前对其临床特征及意义的认识非常有限。既往该气道炎症表型多为横断面、一过性研究,且结果差异大,缺乏动态观察性研究资料,并不完全清楚哮喘气道中性粒细胞炎症与哮喘发病机制、临床控制等方面的关系,国内外相关研究报道甚少。基于此,我们拟对中性粒细胞哮喘气道炎症进行动态观察研究,并探讨哮喘哮喘气道炎症表型变化与临床控制相关性进行初步研究。对象及方法第一部分:哮喘气道中性粒细胞炎症表型的动态观察收集在我院呼吸科门诊就诊,并符合入选排除标准的中性粒细胞性哮喘患者,对受试者进行3次临床随访,每次随访时间间隔1-2月。首次访视收集所有入选患者的人口学资料(性别、年龄、身高、体重、职业、发病年龄、病程、吸烟史、家族史)、哮喘住院史、哮喘治疗史、合并疾病史、胸片、血常规、肺功能、诱导痰、act评分、吸入物过敏原点刺等结果,按照中国支气管哮喘防治指南(2011版)行沙美特罗替卡松粉吸入剂或是布地奈德福莫特罗吸入剂每日两次治疗方案治疗,第二、三次访视时收集哮喘患者肺功能、诱导痰、act评分等结果。随访结束后,根据诱导痰中性粒细胞百分比变化总结受试者哮喘表型变化情况,并根据诱导痰中性粒细胞百分比的变化将42例受试者分为两组:中性粒细胞表型稳定组(20例)、中性粒细胞表型不稳定组(22例),使用配对样本t检验分析经治疗后中性粒细胞表型稳定与否与临床控制严重程度指标act评分、fev1%pred是否有统计学差异。第二部分:哮喘气道中性粒细胞性炎症与临床控制的关系收集在我院呼吸科门诊就诊,并符合入选排除标准的中性粒细胞性哮喘患者,采集所有入选患者的人口学资料(性别、年龄、身高、体重、职业、发病年龄、病程、吸烟史、家族史)、哮喘住院史、哮喘治疗史、合并疾病史、胸片、血常规、肺功能、诱导痰、act评分、吸入物过敏原点刺试验等结果。通过横断面研究,总结并分析中性粒细胞性哮喘的临床特征,并采用相关分析研究中性粒细胞炎症与临床控制严重程度指标act评分、fev1%pre的关系。结果第一部分:1.本部分试验共入组中性粒细胞性哮喘患者48人,完成三次访视的42人。通过前瞻性研究,第2次访视时,中性粒细胞表型哮喘患者29例(69.05%),嗜酸细胞表型哮喘患者7例(16.67%),混合型表型哮喘患者0例(0%),寡细胞表型哮喘患者6例(14.29%);第3次访视时,中性粒细胞表型哮喘患者24例(57.14%),嗜酸细胞表型哮喘患者7例(16.67%),混合型表型哮喘患者3例(7.14%),寡细胞表型哮喘患者8例(19.05%)。2.在完成3次访视的42例纳入患者中,三次随访均为中性粒细胞表型患者20例,即为中性粒细胞表型稳定组,第二、三次访视中出现一次及以上非中性粒细胞表型的患者22例,为中性粒细胞表型不稳定组。3.入组时两组哮喘受试者在性别、年龄、病程、bmi、吸烟、发病年龄、家族史、吸入变应原皮肤点刺试验、过去1年住院史、act评分、嗜酸细胞百分比、嗜酸细胞绝对计数、中性粒细胞百分比、中性粒细胞绝对计数、痰细胞总数等方面无明显统计学差异。中性粒细胞性哮喘表型稳定组fev1%pred为(64.53±22.57)%,表型不稳定组fev1%pred为(79.78±24.49)%,两组fev1%pred存在统计学差异(p=0.043)。第2、3次访视时(即经2-4个月ics+laba治疗后),两组哮喘患者act评分、fev1%pred无统计学差异(p>0.05)。4.通过抗炎治疗,两组中性粒细胞性哮喘患者act评分与入组时相比都有明显改善,有统计学差异(p<0.01)。而fev1%pred较入组是有改善趋势,但无统计学差异(p>0.05)。第二部分:1.本部分共纳入40例中性粒细胞性哮喘患者,本组以女性患者居多(65.00%),平均年龄(42.70±13.75)岁,多为12岁以后发病(77.50%),病程(11.32±12.25)年,40岁以后发病占32.5%,有哮喘家族史患者占52.50%,近1年有住院史的患者占32.50%,体重指数(BMI)情况:<20 kg/m2患者7例(17.50%)、20-30 kg/m2患者33例(82.50%)、无BMI>30 kg/m2患者,合并慢性鼻炎、过敏性鼻炎、胃食道反流病的患者25例(62.50%),过去规律吸入ICS+LAB患者15例(37.50%),吸入变应原点刺阳性28例(70.00%),ACT(17.15±4.80)分,诱导痰嗜酸粒细胞比例(0.49±0.80)%,诱导痰嗜酸粒细胞绝对计数(0.03±0.06)106/g,诱导痰中性粒细胞比例(73.79±5.83)%,诱导痰中性粒细胞计数(5.21±2.09)106/g,诱导痰细胞总数(7.03±2.55)106/g,FEV1%pred(75.50±21.83)%。2.在中性粒细胞哮喘患者中,诱导痰中性粒细胞百分比、中性粒细胞绝对计数、痰细胞总数、ACT评分与FEV1%pred存在相关性(p分别为0.018、0.000、0.001、0.000,r分别为-0.373、-0.530、-0.519、0.552),但诱导痰嗜酸粒细胞比例、嗜酸粒细胞绝对计数与ACT评分、FEV1%pred未发现相关性(P>0.05)。结论1.52%中性粒细胞性哮喘患者气道炎症表型不稳定。2.中性粒细胞性哮喘表型稳定组较不稳定组基础肺功能差。3.治疗后表型稳定组和不稳定组患者症状明显改善,肺功能有改善的趋势,但两组间肺功能改善差异无统计学意义。4.中性粒细胞性哮喘临床特征多种多样。5.哮喘患者气道中性粒细胞百分比、绝对计数与肺功能存在显著负相关,提示中性粒细胞炎症可能与气流受限有关。