代谢综合征（metabolic syndrome,MS）是一组心血管疾病（Cardiovascular diseases,CVD）和糖尿病相关危险因素组成的综合征,无论是发展中国家还是发达国家,MS正成为一个日益严重的健康问题。随着我国经济的快速发展,居民尤其是发达地区大城市居民MS患病可能正经历一个快速增长阶段。MS诊断标准尚未完全统一,致使各地区MS患病率难以直接比较,目前缺少有代表性的基于MS最新诊断标准（Joint Interim Statement,JIS标准）的MS患病情况数据。虽然MS的发病机制尚不明确,但研究表明,MS是由遗传因素与环境因素共同参与决定的,其间还可能存在交互作用。目前,对于影响MS的环境因素及基因因素研究结果很不一致,部分环境因素和基因多态性与MS的关联性尚缺少针对中国人群的研究;膳食因素研究也多集中于单一食物或营养素;遗传因素与环境因素交互作用的研究报道则少之又少。本研究基于我国东部发达城市（南京市）人群,采用多阶段分层整群随机抽样方法,开展覆盖全人群的个人健康情况、身体活动情况、膳食调查、体格检查和实验室检测,基于JIS诊断标准,掌握MS流行病学特征及其影响因素;结合现有研究报道,通过NCBI-dbSNP数据库及Haploview4.1软件筛选和确定单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphisms,SNPs）位点,开展多基因SNPs与MS的关联性研究,并探讨环境因素与基因多态性交互作用对MS的影响。研究内容分为三部分:第一章MS流行病学特征及膳食模式等环境影响因素研究目的:掌握南京市MS流行病学特征,探讨影响MS的环境因素。方法:采用多阶段分层整群随机抽样的方法,将南京市13个区按经济水平分为三层,每层随机抽取2个区,每个区抽取6个社区居委会,每个居委会随机抽取75户,抽中户家庭成员全部作为被调查对象,进行询问调查、膳食调查、体格检查和实验室检测;以≥15岁普通人群为研究对象,采用多因素非条件Logistic回归分析MS及其组分的影响因素;基于食物频率法膳食调查人群,采用因子分析方法进行膳食模式分析,将各膳食模式因子得分四等份（从低到高Q1、Q2、Q3和Q4）,采用多因素非条件Logistic回归分析膳食模式对MS的影响。结果:纳入分析≥15岁研究对象共计5029人。依据JIS诊断标准,南京市≥15岁人群MS粗患病率为31.0%,标化患病率为21.9%,其中男性24.3%,女性19.2%,男性人群高于女性人群（P<0.05）;城市为23.1%,农村为19.6%,城市人群高于农村人群（P<0.05）;MS各组分标化患病率分别为中心型肥胖28.5%、血压高35.0%、高TG29.3%、低HDL-C19.0%、高血糖28.5%。多因素分析显示,从全人群来看,MS患病的危险因素包括生活在城市（OR=1.344,95%CI=1.126-1.604）、年龄增加(OR_65岁组=10.658,95%CI=5.357-21.204)、吸烟（OR=1.222,95%CI=1.008-1.480）、长闲暇静坐时间（OR=1.225,95%CI=1.044-1.437）、BMI增加(OR_肥胖=18.491,95%CI=14.887-22.969)及具有高血压家族史（OR=1.164,95%CI=1.010-1.342）,而高文化程度(OR_{大专及以上}=0.693,95%CI=0.515-0.932)为保护性因素;男性人群中,MS患病的危险因素包括生活在城市（OR=1.598,95%CI=1.245-2.051）、年龄增加(OR_65岁组=6.366,95%CI=2.684-15.097)、吸烟（OR=1.307,95%CI=1.046-1.633）、饮酒（OR=1.442,95%CI=1.044-1.992）、长闲暇静坐时间（OR=1.358,95%CI=1.074-1.717）和BMI增加(OR_肥胖=27.245,95%CI=19.365-38.331);女性人群中,MS患病的危险因素包括生活在城市（OR=1.303,95%CI=1.024-1.659）、年龄增加(OR_65岁组=18.042,95%CI=5.407-60.207)、BMI增加(OR_肥胖=13.754,95%CI=0.323-18.324),而高文化程度(OR_{大专及以上}=0.514,95%CI=0.321-0.822)和高身体活动水平（OR=0.763,95%CI=0.587-0.993）为保护性因素。膳食模式分析共纳入食物频率调查对象1746人,因子分析提取3种膳食模式,分别为糕点饮料模式、传统植物模式和西方肉类膳食模式;在西方肉类膳食模式下,Q4人群相比于Q1人群MS患病风险增加(OR=1.595,95%CI=1.095-2.323,P_趋势=0.018)、中心型肥胖患病风险增加(OR=1.600,95%CI:1.158-2.211,P_趋势=0.015);未发现糕点饮料模式和传统植物模式与MS及其各组分之间的关联性具有统计学意义（P>0.05）。结论:南京市≥15岁居民MS标化患病率为21.9%,患病率较高。全人群中,年龄增加、生活在城市、低文化程度、吸烟、长闲暇静坐时间、BMI增加、高血压家族史是MS的危险因素;男性人群中,年龄增加、生活在城市、吸烟、高酒精摄入、长闲暇静坐时间、BMI增加是MS的危险因素;女性人群中,年龄增加、生活在城市、低文化程度、低身体活动水平、BMI增加是MS的危险因素。以畜禽肉、水产品摄入为主的“西方肉类模式”增加MS和中心型肥胖的患病风险。第二章基因多态性及其交互作用与MS关联性的病例对照研究目的:研究南京市汉族人群ADIPOQ、PPARγ、APOA5、APOC3、LEPR、CETP基因多位点基因多态性（Single Nucleotide Polymorphisms,SNPs）对MS患病的影响。方法:膳食模式分析人群中剔除非汉族人群,将符合JIS诊断标准的MS患者作为病例人群;将未诊断为MS患者人群中满足一项及以上MS组分诊断标准的对象剔除,剩余研究对象作为待匹配对照人群;利用易侕软件,按性别、年龄（相差≤3岁）对病例和对照进行随机匹配,共匹配506人,病例组和对照组各253人。基于NCBI-dbSNP数据库SNPs信息,利用Haploview4.1软件分析各基因tagSNPs,结合当前报道的人群研究结果,选取研究结果不一致或可能与MS有关但未开展基于中国人群研究的共19个位点作为研究位点,分别是PPARγrs1801282、rs3856806、rs2920502,ADIPOQ rs2241766、rs1501299、rs266799,APOC3 rs2854116、rs854117、rs5128,APOA5 rs662799、rs6511821、rs2072560、rs2266788,LEPR rs1805096、rs1137101、rs1137100,CETP rs708272、rs1800775、rs289714。采用基因组DNA提取试剂盒提取人群外周血白细胞DNA。连接酶检测反应（ligase detection reaction,LDR）和SNaPshot SNP分型方法检测各位点SNPs。采用拟合优度χ²检验分析各位点基因型分布是否符合Hardy-Weinberg平衡;利用χ²检验分析不同遗传模式下各位点在病例组和对照组中的基因型分布情况;调整环境因素后,利用多因素非条件Logistic回归分析不同遗传模式下各位点SNPs与MS之间的关联;采用SHEsis软件对各位点进行连锁不平衡（linkage disequilibrium,LD）分析并构建单倍型;采用广义多因子降维法（Generalized multifactor dimensionality reduction,GMDR）分析不同SNPs位点间交互作用对MS的影响。结果:（1）对照组和病例组人群中所有19个位点的基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡定律（P>0.05）,样本基因型分布代表性较好。调整因素后的多因素非条件Logistic回归分析显示:在共显性模式下,rs2854116位点CC基因型携带者MS患病风险高于TT基因型携带者（OR=2.219,95%CI:1.163-4.234）,rs2854117位点TT基因型携带者MS患病风险高于CC基因型携带者（OR=2.619,95%CI:1.336-5.136）,rs5128位点GG基因型携带者MS患病风险高于CC基因型携带者（OR=4.152,95%CI:1.651-10.442）,rs662799位点AG、GG基因型携带者MS患病风险高于AA基因型携带者(OR_AG=2.261,95%CI:1.892-3.672;OR_GG=2.502,95%CI:1.062-5.895),rs651821位点CT、CC基因型携带者MS患病风险高于TT基因型携带者(OR_CT=2.224,95%CI:1.327-3.729;OR_CC=3.411,95%CI:1.342-8.667),rs2072560位点CT和TT基因型携带者MS患病风险高于CC基因型携带者(OR_CT=1.741,95%CI:1.038-2.919;OR_TT=3.690,95%CI:1.195-11.396),rs2266788位点GG基因型携带者MS患病风险高于AA基因型携带者（OR=3.692,95%CI:1.107-12.319）,rs708272位点AA基因型携带者MS患病风险低于GG基因型携带者（OR=0.318,95%CI:0.155-0.652）,rs1800775位点AC基因型携带者MS患病风险高于AA基因型携带者（OR=1.848,95%CI:1.069-3.195）。显性模式下,rs2854116、rs2854117、rs5128、rs662799、rs651821、rs2072560、rs2266788、rs1800775位点SNPs与MS的关联性具有统计学意义（P<0.05）,次要等位基因携带者MS患病风险增加。隐性模式下,rs2854117、rs5128、rs2072560、rs708272位点SNPs与MS的关联性具有统计学意义（P<0.05）,rs708272位点次要等位基因型携带者MS患病风险降低,其余位点次要等位基因型携带者MS患病风险增加。（2）rs2854116、rs2854117、rs5128、rs662799、rs651821、rs2072560、rs2266788、rs708272、rs1800775位点SNPs与TG水平升高的关联性具有统计学意义（P<0.05）;rs2854116、rs1805096、rs708272、rs1800775位点SNPs与HDL-C水平降低的关联性具有统计学意义（P<0.05）;rs662799、rs651821、rs2072560、rs2266788位点SNPs与空腹血糖升高的关联性具有统计学意义（P<0.05）;rs2854117、rs708272位点SNPs与血压升高的关联性具有统计学意义（P<0.05）。（3）APOC3基因rs2854117、rs2854116、rs5129间可能存在连锁不平衡,相邻两位点rs2854117和rs2854116间T-C单倍型、rs2854116和rs5128间C-G单倍型增加MS患病风险;三个位点间T-C-G单倍型增加MS患病风险（OR=1.755,95%CI:1.317-2.339）。APOA5基因rs2266788、rs2072560、rs651821、rs662799位点间存在较强的连锁不平衡,相邻两位点rs2266788与rs2072560间G-T单倍型、rs2072560与rs651821间T-C单倍型、rs651821与rs662799间C-G单倍型均增加MS患病风险;相邻三位点rs2266788、rs2072560和rs651821间G-T-C单倍型以及rs2072560、rs651821和rs662799间T-C-G单倍型均增加MS患病风险;四个位点间G-T-C-G单倍型显著增加MS患病风险（OR=1.651,95%CI:1.201-2.270）;CETP基因rs1800775和rs708272间存在连锁不平衡,A-A单倍型可能降低MS患病风险（OR=0.748,95%CI:0.583-0.960）。（4）APOC3基因三位点间交互作用最佳模型三阶模型与MS患病风险有关（P=0.0107）,APOA5基因四位点间交互作用最佳模型四阶模型与MS患病风险有关（P=0.0107）,APOC3和APOA5基因间交互作用最佳模型APOC3rs2854116-APOA5rs662799二阶模型与MS患病风险有关（P=0.0107）,APOC3、APOA5和CETP基因间交互作用最佳模型rs2854117-rs662799-rs708272-rs289714四阶模型与MS患病风险有关（P=0.001）。结论:（1）南京市汉族人群中,rs2854116、rs2854117、rs5128、rs662799、rs6511821、rs2072560、rs2266788、rs708272、rs1800775位点SNPs与MS患病风险有关,rs708272次要等位基因型携带者MS患病风险降低,其余位点次要等位基因型携带者MS患病风险增加。（2）rs2854116、rs2854117、rs5128、rs662799、rs651821、rs2072560、rs2266788、rs708272、rs1800775位点SNPs与TG水平升高有关;rs2854116、rs1805096、rs708272、rs1800775位点SNPs与HDL-C水平降低有关;rs662799、rs651821、rs2072560、rs2266788位点SNPs与空腹血糖升高有关;rs2854117、rs708272位点SNP与血压升高有关。（3）APOC3基因rs2854117、rs2854116、rs5129间单倍型T-C-G增加MS患病风险;APOA5基因rs2266788、rs2072560、rs651821、rs662799间单倍型G-T-C-G增加MS患病风险;CETP基因rs1800775与rs708272间单倍型A-A降低MS患病风险。（4）APOC3rs2854116-rs2854117-rs51283位点间交互作用、APOA5rs662799-rs651821-rs2072560-rs2266788位点间交互作用、APOC3rs2854116-APOA5rs662799位点间交互作用及APOC3rs2854117-APOA5rs662799-CETPrs708272-CETPrs289714位点间交互作用可能增加MS患病风险。第三章环境因素和基因多态性交互作用对MS的影响研究目的:探讨环境因素和基因多态性交互作用对MS的影响。方法:基于多因素Logistic回归相乘模型分析环境因素和基因多态性间的交互作用,环境因素包括吸烟、饮酒、休闲性体力活动、闲暇静坐时间、膳食模式、高血压家族史、糖尿病家族史,均定义为两水平。环境因素、基因因素及两者交互作用的相对危险度（OR）分别表示为ORe、ORg、OReg。结果:PPARγ基因rs1801282位点、APOA5基因rs662799、rs651821位点SNPs与糖尿病家族史交互作用具有统计学意义（P<0.05）,OReg>ORe×ORg。APOA5基因rs662799、rs651821、rs2072560、rs2266788位点SNPs与休闲性体力活动交互作用具有统计学意义（P<0.05）,OReg>ORe×ORg。PPARγ基因rs3856806位点SNP与“西方肉类膳食模式”、闲暇静坐时间交互作用具有统计学意义（P<0.05）,OReg>ORe×ORg。CETP基因rs1800775位点SNP与吸烟、饮酒交互作用具有统计学意义（P<0.05）,OReg<ORe×ORg。结论:PPARγ基因rs1801282位点、APOA5基因rs662799、rs651821位点SNPs与糖尿病家族史对MS患病存在正向相乘交互作用。APOA5基因rs662799、rs651821、rs2072560、rs2266788位点SNPs与低休闲性体力活动对MS患病存在正向相乘交互作用。PPARγ基因rs3856806位点SNPs与“西方肉类膳食模式”、闲暇静坐时间对MS患病存在正向相乘交互作用。CETP基因rs1800775位点SNPs与吸烟、饮酒对MS患病可能存在负向相乘交互作用。综上所述,南京市≥15岁人群MS标化患病率为21.9%,年龄增加、生活在城市、低文化程度、吸烟、长闲暇静坐时间、BMI增加、高血压家族史是MS的危险因素;南京市汉族人群中,APOC3基因、APOA5基因和CETP基因SNPs及其之间的交互作用可能与MS患病有关;PPARγ基因、APOA5基因的部分基因位点SNPs可能与糖尿病家族史、低休闲性体力活动、“西方肉类膳食模式”、闲暇静坐时间对MS存在正向相乘交互作用。