胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统最常见,恶性程度最高的原发性脑肿瘤。尽管采用手术切除,放化疗等高强度治疗手段,患者预后仍非常差,五年生存率仅有4%-5%,我们迫切需要更有效的治疗方法。最近的研究表明Src家族激酶（SFKs）可能是GBM治疗的有希望的分子靶点。SFKs参与调节细胞增殖、生存、侵袭和血管生成等生理过程,在GBM中高表达且过度激活,SFKs信号通路的失调在GBM中诱导多种致瘤作用,包括减少细胞凋亡、促进血管生成和细胞增殖等。抑制SFKs的活性可降低GBM的生长、活力和迁移。因此,我们认为SFKs抑制剂的发现与研究对于GBM的个体化治疗具有重要的理论价值和潜在的应用前景。基于Src家族激酶与小分子化合物PP2、上市药物Dasatinib的晶体复合物研究,我们分别以咪唑酮并吡啶和3-氨基吡唑为母核设计、合成了两个系列化合物,评价化合物对SFKs成员Src和Fyn的激酶抑制活性和对高表达SFKs肿瘤细胞的抗增殖活性,通过分子模拟分析化合物的理化特征以及与SFKs的结合特点。根据SFK抑制剂PP2的结构特点,我们首先设计合成了 12个N1端不同取代的咪唑酮并吡啶类化合物,该组化合物对Src和Fyn激酶未显示出明显的抑制效果,细胞实验表明化合物2a-c、2e-h明显抑制GBM细胞U87的增殖,提示可能通过抑制其他靶点发挥肿瘤抑制作用。随后在已合成化合物的基础上继续结构优化合成出10个N1、N3双取代的咪唑酮并吡啶类化合物,其中化合物1d、1e、1f有效抑制Src和Fyn激酶,进一步对1d结构优化设计获得了咪唑酮环N3端不同修饰的9个化合物,其中化合物1k、1q、1s表现出明显的Src和Fyn激酶抑制效果。选取激酶活性最好的四个化合物（1d、1e、1q、1s）测试其对6株高表达SFKs的肿瘤细胞系的抗增殖活性,其中1s具有较优的肿瘤细胞抗增殖活性（和PP2相当）。分子模拟结果显示,化合物1s符合中枢神经系统药物的理化性质,能够以预期的构象稳定地结合在SFKs的ATP结合位点,化合物1s作为新型SFK抑制剂的抗GBM动物体内活性值得进一步研究。根据SFK抑制剂Dasatinib的结构特点,我们设计并初步合成了 12个3-氨基吡唑类化合物,该类化合物未表现出明显的Src和Fyn激酶抑制活性,提示我们还需进一步的结构修饰和优化。总之,本论文通过运用合理的药物设计策略,设计合成了 43个小分子化合物,包括31个咪唑酮并吡啶类化合物,12个3-氨基吡唑类化合物,并进行体外生物活性评价和分子模拟,我们的研究为发现新型SFK抑制剂治疗GBM提供了候选化合物和实验依据。