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研究背景：世界范围内每年因胃癌(gastric cancer, GC)致死人数超过70万，而且发展中国家的致死人数相当于发达国家的3倍。胃癌按组织类型可以划分为许多种，但绝大多数属于腺癌。胃癌特异性生物标志物缺乏、早期诊断不力是导致不能实现胃癌预警和早期诊断、早期干预的重要原因。因此，寻找能够应用于胃癌早期诊断的特异生物标志物一直是胃癌基础及临床转化研究的热点问题。除环境等因素影响外，越来越多的证据表明个体遗传因素与胃癌的发生关系密切。其中，单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)作为常见的遗传标志已被广泛应用于胃癌发病风险及预后评价的相关性研究中。前列腺干细胞抗原基因(prostate stem cellantigen, PSCA)定位于常染色体8q24，其编码的PSCA多肽是一种含123个氨基酸残基的糖基磷脂酰肌醇锚定的细胞表面蛋白，被认为可能在信号转导、细胞增殖调控等过程中发挥作用。三项全基因组关联研究(genome wide association study, GWAS)发现PSCA基因多态性与胃癌、膀胱癌及十二指肠溃疡发病风险高度相关。然而后续针对不同地域、不同人群的研究发现：不同人群中，PSCA基因SNP位点各基因型分布频率明显不同、与同一疾病易感性的关联也存在显著差异；不同疾病中，易感SNP位点同一基因型对患病风险、基因表达的影响可能截然相反。此外，目前的研究绝大多数针对rs2294008和rs2976392进行单位点分析，对其他区域的SNP位点以及多位点联合作用与胃癌易感性的关联研究开展较少。我国西北地区是胃癌高发地带，开展针对此特定地域、特定人群的流行病学研究，分析PSCA基因多态性与胃癌发病风险以及蛋白功能变化之间的关系将对于探索PSCA基因功能以及胃癌发生发展的病理过程意义重大。研究目的：探讨PSCA基因候选SNP及基因表达与我国西北汉族人群胃癌发病风险的相关性，为胃癌早期诊断及预警提供特异性分子标志物。研究方法：本研究采用候选基因策略，运用MassARRAY质谱平台检测了与代谢、炎症相关的20个基因的41个SNP位点，通过初步分析，确定以PSCA基因为主要研究对象。选取476名胃癌患者作为病例组、481名健康个体作为对照组，对外周血样本进行基因分型后，分析PSCA基因多态性与胃癌发病风险的相关性；随后入组168例胃癌、180例非消化系统肿瘤患者，在组织样本中检测PSCA基因的变异性；进一步通过实时定量PCR (real-time quantatitive PCR, real-time qPCR)、免疫组织化学(immunohistochemistry, IHC)等分子生物学手段，探讨PSCA基因多态性及基因表达与我国西北汉族人群胃癌发病风险的相关性；然后运用多因素降维法(multifactordimensionality reduction, MDR)分析各基因/SNP位点之间的交互作用；最后运用组织芯片技术检测PSCA在不同实体瘤及正常组织中的表达分布。研究结果：1.外周血样本分析，在一组位于PSCA基因5’UTR到3’UTR的4个tSNP位点中发现rs2294008[dominant model: OR=1.30,95%CI (1.01,1.68), P=0.042]、rs2976392[dominant model: OR=1.36,95%CI (1.04,1.77), P=0.023]两位点多态性与我国西北汉族人群胃癌发病风险存在相关性。LD及单体型分析，rs2294008、rs2976392、rs10216533三个位点之间呈连锁不平衡，构成2个与胃癌风险显著相关的单体型CGG[OR=0.78,95%CI (0.64,0.96), P=0.020]和TAG [OR=12.28,95%CI (3.75,40.27),P<0.0001]。2.组织样本分析，rs2294008和rs2976392两位点在胃癌与相邻癌旁组织之间不存在显著的体细胞突变，而且多态性与胃腺癌的关联更显著；胃癌与其他非消化道肿瘤组织之间存在显著差异。3. PSCA单核苷酸多态性及单体型与基因表达之间的关系：①mRNA转录，PSCA在胃癌及癌旁组织中均有表达，并且胃癌中的表达量低于相邻癌旁组织。②蛋白质翻译， PSCA多肽表达于分化的正常胃腺上皮细胞，但在绝大多数胃癌组织中表达沉默。③单体型，PSCA无论在胃腺癌（mRNA）还是相邻癌旁组织（mRNA,蛋白质）中，风险单体型（TA）的表达量高于保护单体型（CG）；胃腺癌组织中，风险单体型与高分化相关，保护单体型与低分化相关。④胃（腺）鳞癌与相邻癌旁组织中，PSCA多肽无表达。4. MDR分析：发现PSCA_rs10216533、XRCC1_rs25487两个SNP位点之间[Model I: OR=3.566,95%CI (2.614,4.863)]，MTHFR_rs1801131、PSCA_rs2976392、CYP17A1_rs6163、CYP19A1_rs4646、CYP19A1_rs1902586、MMP2_s243865六个SNP位点之间[Model II: OR=7.257,95%CI (5.337,9.870)]， IL1B_rs16944、PSCA_rs10216533、 CYP17A1_rs6163、 NQO1_rs1800566、 ENOSF1_rs2298581、XRCC1_rs25487六个SNP位点之间[Model III: OR=15.837,95%CI (11.252,22.289)]交互作用均具有统计学意义(P <0.0001)。5.组织芯片：①在消化系统中，PSCA表达于胃、结肠、肝、胰腺正常组织，在相应肿瘤组织中表达下调；PSCA在直肠正常组织中未见表达，在肿瘤组织中表达上调；食管正常及肿瘤组织，PSCA均未见表达。②非消化系统中，PSCA表达于膀胱、脑、肾、皮肤正常组织，在相应肿瘤组织中表达下调；PSCA在乳腺、肺、淋巴结、卵巢、前列腺正常组织中未见表达或低表达，在相应肿瘤组织中表达上调；子宫正常及肿瘤组织，PSCA均未见表达。研究结论：本研究发现了PSCA基因多态性及基因表达与我国西北汉族人群胃癌发病风险存在相关性，为研究PSCA及其多态性是如何改变基因和蛋白功能进而影响胃癌发生与发展奠定了基础，为胃癌预警提供了新的特异性分子标志物。