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研究目的1.建立成人奥卡西平（oxcarbazepine,OXC）活性代谢物10-羟基卡马西平（monohydroxycarbazepine,MHD）的群体药动学（Population pharmacokinetics,PPK）模型,考察遗传因素对成人MHD药动学（Pharmacokinetics,PK）参数的影响,并依据最终模型信息设计成人给药剂量推荐表,为临床个体化给药提供参考。2.建立儿童OXC活性代谢物MHD的PPK模型,考察遗传因素对儿童MHD的PK参数的影响,并依据最终模型信息设计儿童给药剂量推荐表,为临床个体化给药提供参考。3.研制基于建立的成人和儿童PPK模型的OXC个体化给药软件。研究方法1.前瞻性收集服用OXC达稳态（至少一周以上）的149例成人癫痫患者的MHD谷浓度血浆样本作为建模组,记录患者性别、年龄、体重（BW,Body weight）、肝肾功能、合并用药等信息资料,另额外收集38例成人癫痫患者的MHD谷浓度血浆样本及相关资料作为外部验证组。2.前瞻性收集服用OXC达稳态（至少一周以上）的141例儿童癫痫患者的MHD谷浓度血浆样本作为建模组,记录患者性别、年龄、BW、肝肾功能、合并用药等信息资料,另额外收集20例儿童癫痫患者的MHD谷浓度血浆样本及相关资料作为外部验证组。3.酶放大免疫（Enzyme multiplied immunoassay technique,EMIT）法测定患者MHD血药浓度,并与高效液相色谱（High performance liquid chromatography,HPLC）法作比较,验证EMIT法的准确性和可靠性。4.双脱氧链终止法（Sanger法）检测成人和儿童患者UGT2B7 802T>C、UGT1A9I399C>T、ABCB1 3435C>T和ABCB2 1249G>A基因多态性,考察成人和儿童建模组人群的基因型分布是否符合哈迪-温伯格平衡（Hardy-weinberg equilibrium,HWE）定律。5.非线性混合效应模型（Nonlinear mixed effects modeling,NONMEM）法分别考察成人和儿童癫痫患者的性别、年龄、BW、肝肾功能、合并用药以及基因多态性等因素对MHD的PK参数的影响。6.图形法考察PPK模型拟合优度,非参数自举（Bootstrap）法进行模型内部验证并考察模型有效性和稳定性,正态化预测分布误差（Normalized predictive distribution error,NPDE）法考察模型内部预测性能,估算最简模型和最终模型对验证组样本的平均预测误差（Mean prediciton error,MPE%）和平均绝对预测误差（Mean absolute prediction error,MAE%）,评估模型的外部预测性能。7.根据成人和儿童MHD的PPK模型信息,蒙特卡罗模拟法设计适于临床应用的OXC给药剂量推荐表。8.运用MyEclipse、SQL Server、JRE等工具研制OXC给药软件,给药软件能调用NONMEM软件,自动输出多种具体OXC给药方案下所能达到的MHD血药浓度,供临床决策参考。研究结果1.EMIT法测定MHD血药浓度准确性好、灵敏度高,与HPLC法相比具有不需预处理、操作简便、快速自动化的优点,适合临床常规监测。2.成人建模组149例癫痫患者UGT2B7 802T>C基因型分布频数为TT型17例（11.4%）,TC型63例（42.3%）,CC型69例（46.3%）;UGT1A9 I399C>T基因型分布频数为CC型20例（13.4%）,CT型82例（55.0%）,TT型47例（31.5%）;ABCC2 1249G>A基因型分布频数为GG型98例（65.8%）,GA型46例（30.9%）,AA型5例（3.4%）;ABCB1 3435 C>T基因型分布频数为CC型69例（46.3%）,CT型59例（39.6%）,TT型21例（14.1%）。成人建模组所有基因型频率分布符合HWE定律。3.儿童建模组141例癫痫患者UGT2B7 802T>C基因型分布频数为TT型15例（10.6%）,TC60例（42.6%）,CC型66例（46.8%）;UGT1A9 I399C>T基因型分布频数为CC型24例（17.0%）,CT型61例（43.3%）,TT型56例（39.7%）;ABCC2 1249G>A基因型分布频数为GG型81例（57.4%）,GA型56例（39.7%）,AA型4例（2.8%）;ABCB1 3435 C>T基因型分布频数为CC型50例（35.5%）,CT型66例（46.8%）,TT型25例（17.7%）。儿童建模组所有基因型频率分布符合HWE定律。4.基于149例成人癫痫患者278个血药浓度数据及相关信息建立MHD PPK最终模型为:CL/F（L/h）=2×（GFR/80）0.7 54×（BW/70）0.482V/F（L）=96.2提示肾小球滤过率（Gomerular filtration rate,GFR）和BW是影响成人患者MHD表观清除率（CL/F）的重要因素,没有发现其他因素如UGT2B7 802T>C、UGT1A9I399C>T、ABCB1 3435C>T、ABCB2 1249G>A基因多态性和合用新型抗癫痫药（左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪）等显著影响成人患者MHD CL/F。5.基于141例儿童癫痫患者301个血药浓度数据及相关信息建立MHD PPK最终模型为:CL/F（L/h）=1.68?（?）V/F（L）=14.7提示BW是影响儿童患者MHD CL/F的重要因素,BW依赖的指数模型被选用来描述BW对CL/F的影响,没有发现其他因素如UGT2B7 802T>C、UGT1A9 I399C>T、ABCB1 3435C>T、ABCB2 1249G>A基因多态性和合用新型抗癫痫药（左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪）等显著影响儿童患者MHD CL/F。6.图形法考察提示成人MHD最终模型拟合优度优于最简模型;Bootstrap法验证中拟合成功率为97.5%,最终模型参数估算值与Bootstrap法参数估算中位数值相关偏差均<10%;NPDE法考察显示模型内部预测能力良好（总体校验P值>0.05）;外部验证显示最终模型对验证组样本预测的准确度与精确度优于最简模型（（MPE%=-1.50%,MAE%=18.12%）vs.（MPE%=2.34%,MAE%=23.58%））,成人最终模型对建模外样本有较好的预测能力。7.图形法考察提示儿童MHD最终模型拟合优度优于最简模型;Bootstrap法验证中拟合成功率为92.1%,最终模型参数估算值与Bootstrap法参数估算中位数值相关偏差均<10%;NPDE法考察显示模型内部预测能力良好（总体校验P值>0.05）;外部验证显示最终模型对验证组样本预测的准确度与精确度优于最简模型（（MPE%=1.90%,MAE%=16.88%）vs.（MPE%=9.09%,MAE%=25.15%））,儿童最终模型对建模外样本也有较好的预测能力。8.依据成人和儿童最终模型信息所制订的推荐剂量表格可为临床制定初始给药方案提供参考。9.研制的OXC给药软件可实现患者信息输入和管理,不但能预测多种具体给药方案下的MHD血药浓度,供临床制定初始给药方案参考;而且能结合已有的血药浓度监测信息和Bayesian反馈法更精准地预测血药浓度,辅助临床进一步地优化给药方案。研究结论1.本研究分别建立的成人和儿童MHD PPK模型稳定、有效且预测能力较强,能精准地估算患者MHD的个体CL/F和OXC的个体化给药剂量。2.本研究基于MHD PPK模型开发的给药软件能快捷方便地辅助成人和儿童癫痫患者OXC的个体化给药。