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近年来恶性肿瘤的死亡率逐年攀高,已成为全世界人民生命健康的头号杀手。临床上已有许多治疗手段,主要是手术切除,化疗和放疗,但是这些治疗手段只对早期肿瘤有效,且无法解决肿瘤的转移和复发问题。肿瘤免疫治疗的出现为这些问题提供了解决办法。肿瘤免疫治疗通过调节人体免疫系统,自发的对肿瘤细胞进行识别和杀伤,能够显著延长患者生存期,甚至治愈。但是肿瘤免疫治疗在实体瘤中的免疫应答率低和免疫抑制严重限制了其临床效果,因此如何提高肿瘤细胞的免疫应答和缓解肿瘤免疫抑制成为免疫治疗中急需解决的问题。在这里,我们将光动力治疗和免疫治疗相结合,通过光动力治疗诱导ICD的产生,增强肿瘤的免疫原性,提高肿瘤免疫应答;同时通过给予IDO小分子抑制剂,抑制色氨酸的代谢,减少肿瘤组织内的Treg细胞,恢复细胞毒性T细胞活力,解除免疫抑制。我们希望以这种二元治疗策略清除肿瘤细胞并抑制肿瘤复发。首先我们构建了一个酶响应的免疫前药脂质体ENP-919。通过合成可脱壳的PEG化光敏剂,作为脂质体体系的长循环外壳。在肿瘤部位高金属基质蛋白酶2的环境中,PEG外壳脱落,增加肿瘤细胞的摄取和肿瘤部位潴留,为光动力治疗提供充足的光敏剂;与此同时将IDO小分子抑制剂以二硫键偶联到磷脂上,二硫键形式的动态化学偶联既可以有效的减少药物泄露,增加稳定性,还能使其在胞内定点释放。这两种材料的特质,通过脂质体完美的合为一体,可以实现药物在肿瘤组织内的分级释放,大大增加药物在肿瘤部位的蓄积和肿瘤杀伤作用。在671nm的近红外光照后,PPa会在肿瘤部位产生大量的活性氧,引起肿瘤细胞的氧化应激,诱发肿瘤细胞的免疫原性死亡,产生大量损伤相关分子模式(DAMPs),促进DC的熟化和抗原交叉呈递,增强CD8~+T细胞的增殖分化和肿瘤浸润,促进IFN-γ等肿瘤杀伤细胞因子的分泌,将冷瘤变成热瘤。在IDO抑制剂的作用下,抑制IDO-1酶的活性,减少肿瘤部位色氨酸的耗竭,恢复细胞毒性T细胞的肿瘤杀伤能力,减少犬尿氨酸对Treg细胞的招募,解除肿瘤组织的免疫抑制。ENP-919在Balb/c小鼠的CT26和4T1模型中均表现出良好的肿瘤杀伤能力和抑制复发的能力,其CT26肿瘤组织中ENP-919表现出较生理盐水组增加30倍的IFN-γ~+CD8~+T细胞占比和十分之一的Treg数量占比,证实了其肿瘤免疫激活和免疫抑制解除的作用。上述工作围绕着先激活免疫识别再解除免疫抑制的联合治疗手段,运用纳米载体高效递送光敏剂和IDO小分子抑制剂到肿瘤部位,通过光动力诱发机体的免疫识别和应答,通过抑制剂改善肿瘤部位免疫抑制微环境,为临床的免疫治疗提供了一种简单高效的新策略。