目的与背景3-羟-3-甲戊二酰辅A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA)还原酶是肝脏和其他组织胆固醇合成的限速酶，在胆固醇合成过程中起重要的作用。辛伐他汀(simvastatin)是HMG-CoA还原酶的抑制剂，被广泛应用于高胆固醇血症和高甘油三酯血症的治疗。体外研究表明：辛伐他汀主要活性代谢产物辛伐他汀酸(SVA)的代谢与CYP3A4有关，CYP3A 4是辛伐他汀代谢的主要的酶。在人肝微粒体中，80％以上的辛伐他汀酸是由CYP3A4/5所代谢，同时它又是药物转运体P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的底物。P-gp是多药耐药相关蛋白成员之一，由多药耐药基因(Multidrug-resistance，MDR1)编码。不同个体间药物代谢酶和转运体活性的差异，可能是导致辛伐他汀降脂疗效差异的主要原因。一些研究表明辛伐他汀降脂疗效可能与CYP3A4、CYP3A5和MDR1的基因多态性有关，但是，尚未见中国人群中不同基因型CYP3A4(CYP3A4*18B)、CYP3A5(CYP3A5·3)和MDR1(MDR1C3435T)个体与辛伐他汀降脂疗效关系的报道。本研究旨在测定高脂血症病人中CYP3A4(CYP3A4*18B)、CYP3A5(CYP3A5*3)、MDR1(C3435T)的等位基因突变率，观察CYP3A4*18B、CYP3A5*3和MDR1C3435T基因多态性对辛伐他汀降脂疗效的影响。材料与方法1．研究对象202名高血脂症患者(甘油三酯(TG)＞1.78mmol／l或总胆固醇(CHO)＞6mmol／l或低密度脂蛋白(LDL)＞3.36mmol／l或高密度脂蛋白(HDL)＜0.82mmol／l)均为2005年11月～2006年8月郑州大学第一附属医院和平项山市第一人民医院的住院和门诊病人，平均年龄54±8.1岁，其中男性103例，女性99例，身体健康，肝肾功能正常，非B型或C型肝炎患者，给药前两周内未服用其他降血脂药物。本次研究设计得到郑州大学医学伦理委员会认可。2．基因型检测高脂血症病人柚取外周静脉血2-3ml，用“酚-氯仿”法提取基因组DNA；采用PCR-RFLP(聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析)基因检测技术，对CYP3A4、CYP3A5和MDR1的常见突变基因位点进行基因检测分析，根据凝胶电泳结果中的目的基因片段出现的情况判断各等位基因和基因型分布情况。3．辛伐他汀降脂疗效的评价高脂血症病人均给予每天20mg的辛伐他汀治疗，连续用药四周后，应用全自动生化分析仪测定血总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯。观察不同基因型CYP3A4、CYP3A5和MDR1与辛伐他汀的降脂疗效的关系。服药4周后TG、TC、LDL和HDL的改变比例作为评价辛伐他汀降脂疗效的标准。4．统计学分析统计数据采用mean±SD表示，根据高脂血症病人基因型将高脂血症病人分成野生型纯合子、突变型杂合子和突变型纯合子三组。使用SPSS10.0软件对数据进行单因素方差分析(ANOVA)，各组间比较采用LSD法。以P＜0.05作为差别有统计学意义的检验标准。结果1．高脂血症病人中CYP3A4、CYP3A5、MDR1的等位基因突变率CYP3A4*18B、CYP3A5*3和MDR1C3435T等位基因在中国高脂血症人群中的突变率为：27.4％、67.4％、43.0％。2．CYP3A4、CYP3A5和MDR1基因多态性对辛伐他汀降脂疗效的影响202名高脂血症病人每天口服20mg辛伐他汀，连续四周后，比较他们对辛伐他汀的降脂作用研究发现：CYP3A5*1／*1组甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白平均分别改变了27.0％±9.7％、18.4％±44.6％、23.7％±2.8％和6.1％±12.4％(mean±SD)，CYP3A5*1／*3组甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白平均分别改变了26.3％±10.0％、18.0％±3.9％、26.5％±6.2％和0.8％±11.0％，CYP3A5*3／*3组甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白平均分别改变了24.3％±11.3％、18.7％±43.5％、28.6％±5.4％和1.8％±12.2％。CYP3A5*3／*3组降低低密度脂蛋白明显优于CYP3A5*1／*1组和CYP3A5*1／*3组，二者比较存在明显的统计学差异(P=0.016，P=0.013)，CYP3A5*1／*3组降低低密度脂蛋白也优于CYP3A5*1／*1，但无统计学差异(P=0.172)。CYP3A4*18B遗传多态性和MDR1C3435T遗传多态性对辛伐他汀降脂疗效无统计学差异。结论1．CYP3A4*18B、CYP3A5*3和MDR1C3435T等位基因在中国高脂血症人群中的突变率分别为27.4％、67.4％和43.0％。2．CYP3A5*3遗传多态性可增加辛伐他汀的降脂疗效。3．CYP3A4*18B和遗传多态性对辛伐他汀降脂疗效无明显的影响。4．MDR1C3435T遗传多态性对辛伐他汀降脂疗效无明显的影响。