白芨多糖衍生物的制备及其作为抗癌药物多西他赛载体的研究

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为增加白芨多糖的疏水性,以硬脂酸对白芨多糖进行疏水修饰,制备了白芨多糖两亲性聚合物(SA-BSPs)药物载体。采用红外光谱及氢核磁共振光谱对其进行表征,其取代度利用氢核磁共振光谱中峰面积进行计算。并以多西他赛为模型药物,采用溶剂挥发法制备多西他赛硬脂酸修饰白芨多糖(DTX-SA-BSPs)胶束,采用激光粒度测定仪对胶束粒径、粒度分布及zeta电位进行测定。以高效液相色谱法(HPLC)测定其载药量及包封率。采用透析法对其体外释放度进行考察。小鼠单剂量尾静脉注射给予DTX-SA-BSPs聚合物胶束及多西他赛注射液,采用高效液相色谱法测定不同时间点血药浓度,绘制药-时曲线,使用DAS2.1药动学软件进行相关药动学参数的计算,考察其在小鼠体内药动学。测定各组织脏器中药物浓度,评价多西他赛制成胶束后其在小鼠体内的分布。通过MTT法和红细胞溶血实验对硬脂酸修饰的白芨多糖衍生物进行初步生物安全性评价。结果表明,硬脂酸已成功接枝到白芨多糖的羟基上,取代度为12.94%。DTX-SA-BSPs聚合物胶束平均粒径为(97.01±3.17)nm,zeta电位为(-19.56±0.22)mV、载药量为(9.13±0.17)%、包封率达(81.11±0.18)%。结果表明,在pH7.4磷酸盐缓冲液中多西他赛从胶束释放量随时间延长,体外累积释药量逐渐增加,在48 h时体外累积释药量达到(66.93±1.79)%,且呈现出缓慢释放的特性。MTT实验表明,0.5μg/mL DTX-SA-BSPs聚合物胶束孵育72 h时,肝癌细胞抑制率为(83.7±1.0)%,对肝癌细胞具有一定的抑制作用。小鼠体内药代动力学研究结果表明,DTX-SA-BSPs聚合物胶束相较于多西他赛注射液在小鼠体内具有更高的血药浓度、更长的维持时间(MRT 1.42±0.02h vs 1.82±0.11 h,p<0.05),绝对生物利用度是多西他赛注射液的1.39倍(AUC0-∞65.39±5.21μg/mL·h vs 47.73±0.49μg/mL·h,p<0.05)。组织分布实验表明,DTX-SA-BSPs聚合物胶束在心、肝、肺组织具有较高的药物分布,而在脾、肾药物分布较低,表明DTX-SA-BSPs聚合物胶束可改变药物的组织分布,是一种治疗癌症的可用方法。
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