盐酸奥扎格雷、巯基嘌呤和双肼屈嗪的合成

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本文由以下三部分组成:Ⅰ盐酸奥扎格雷的合成Ⅱ巯基嘌呤的合成Ⅲ双肼屈嗪的合成第一部分:盐酸奥扎格雷,其化学名称为反式-3-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-2-丙烯酸盐酸盐,是一种选择性血栓A2(TXA2)合成酶抑制剂,具有抗血小板聚集和扩张血管作用,能抑制脑血栓形成和脑血管痉挛。可用于蛛网膜下腔出血手术后血管痉挛及其并发脑缺血症状的改善。于1988年在日本作为抗血栓类药物首次进入市场。本文对奥扎格雷几种合成路线的比较总结出一条适合工业化生产的方法:以溴素和对甲基苯甲醛为原料,通过取代和缩合等反应得到目标化合物,最终产物的结构经过IR和1H-HMR验证。整条路线具有原料便宜易得,反应条件温和,操作简单,反应步骤少,所用试剂毒性低,对环境污染小等优点,适合于大规模的工业化生产。第二部分:巯基嘌呤,又称为6-巯基嘌呤、乐疾宁、巯嘌呤,是一种嘌呤类抗代谢药,需在体内受次黄嘌呤核苷焦磷酸酶(HGPRT)催化变成6-巯基嘌呤苷酸(TIMP)后才有活性,可阻断次黄嘌呤转变为腺嘌呤核苷酸及鸟嘌呤核苷酸而抑制核酸的合成,对多种肿瘤有抑制作用,主要作用于细胞周期的S期。本文通过对巯基嘌呤几种合成路线的比较,总结出一条适合工业化生产的方法:以6-羟基嘌呤为原料,通过氯代和硫代得到目标化合物,最终产物的结构经过1H-NMR和IR验证。此法具有原料便宜,反应步骤少,操作简单等优点,有广阔的应用前景。第三部分:双肼屈嗪,一种治疗高血压的药物,在上世纪70年代就已经用于临床试验,与肼屈嗪作用相似,因其药效持久,长期服用可出现不良反应,因此其应用受到一定限制。但是近年来医学研究发现双肼屈嗪与利血平或氯噻嗪类药物合用,可降低利血平等的用量,并可避免引起对双肼屈嗪的耐药性,亦可与β阻断剂合用,对降压起协同作用,并能互相抵消副作用,因此近年来又被重视使用。本文对双肼屈嗪作了简单介绍,在总结前人合成路线的基础上,对双肼屈嗪的合成方法进行了大胆的改进:以苯酐为原料,经氨解,缩合,硫代,环化等步骤得到最终反应产物,其产物结构经过1H-NMR和IR验证。此法具有原料价格低、操作步骤简单、易纯化、产率高等优点,是一条经济效益较高的生产工艺路线。
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