【摘 要】
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目的:二型糖尿病(Type 2 Diabetic Mellitus,T2DM)是一种典型的以高血糖为特征、伴有脂代谢异常的代谢性疾病,会增加心血管疾病和死亡风险2-6倍。糖脂康平(TZKP)是临床用于治疗糖尿病的处方,本研究通过建立多种不同类型动物的T2DM模型,探讨糖脂康平治疗二型糖尿病的药效及其作用机制。方法:肌注链脲佐菌素并饲喂高脂饲料建立NIH小鼠T2DM模型,取血清检测糖脂代谢相关指标,
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目的:二型糖尿病(Type 2 Diabetic Mellitus,T2DM)是一种典型的以高血糖为特征、伴有脂代谢异常的代谢性疾病,会增加心血管疾病和死亡风险2-6倍。糖脂康平(TZKP)是临床用于治疗糖尿病的处方,本研究通过建立多种不同类型动物的T2DM模型,探讨糖脂康平治疗二型糖尿病的药效及其作用机制。方法:肌注链脲佐菌素并饲喂高脂饲料建立NIH小鼠T2DM模型,取血清检测糖脂代谢相关指标,探讨TZKP对T2DM的药效学作用;高脂饲料诱导肥胖2型糖尿病大鼠(Zucker Diabetic Fatty rats,ZDF)建立T2DM模型,取血清及肝脏检测糖脂代谢指标AMPK/AKT/GS和CYP7A1/LCAT/LXRα通路,探讨TZKP介导糖脂代谢的机制;肌肉注射STZ联合高脂饲料建立金黄地鼠T2DM模型,取血清及脏器检测糖脂代谢PI3K/AKT/GS和内质网应激PERK/ATF4/CHOP信号通路,探讨TZKP对T2DM内质网应激机制的影响。结果:TZKP能显著降低各模型鼠血清中GLU的含量(P<0.01),并能降低其中TG、TC的含量(P<0.05,<0.01)。相关机制研究表明,TZKP能通过上调糖原合成相关蛋白GS(P<0.05)的表达促进糖的代谢,并能通过上调CYP7Al/LCAT/LXRα 通路(P<0.05,<0.01)达到调脂的效果。而进一步实验研究显示,这一降糖调脂的机制与内质网应激有关。通过缓解内质网应激关键信号PERK/ATF4/CHOP(P<0.05,<0.01),可以影响到降糖调脂靶标蛋白的表达,进而影响体内的糖脂代谢进程,并保护胰岛细胞,促进胰岛素的分泌和利用。TZKP还能显著下调相关炎症因子IL6(P<0.05,<0.01)、TNFα(P<0.01)和IL1β(P<0.01)的分泌,达到抗炎的疗效。结论:TZKP具有良好的降糖调脂以及防治T2DM的作用,其治疗T2DM的作用机理可能是通过调控内质网应激影响糖脂代谢,从而缓解胰岛素抵抗实现的。
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