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胃癌是我国最常见的肿瘤,对胃癌早发现、早诊断、早治疗可明显提高其生存率。一般认为,胃粘膜上皮细胞在发展为恶性肿瘤之前,常经历多年持续的癌前病变,及早识别和治疗这些病变是防治胃癌的有效途径。世界卫生组织胃癌专家会议指出慢性萎缩性胃炎伴有不典型增生时是癌前病变。中药治疗慢性萎缩性胃炎癌前病变取得了较好的临床疗效,对于慢性萎缩性胃炎发病机理的研究正在逐渐深入到分子和基因水平。本课题采用现代流行病学的研究方法,运用因子分析法研究慢性萎缩性胃炎的中医证候学特点,运用分子生物学技术探讨中药消痞颗粒治疗慢性萎缩性胃炎的分子机制。 本文分为三个部分,第一部分文献研究主要总结了中医对慢性萎缩性胃炎病因病机的认识以及现代医学对慢性萎缩性胃炎癌前病变病因、发病机制、治疗方面的研究成果;第二部分临床研究,采用现代流行病学的研究方法,运用因子分析研究慢性萎缩性胃炎的中医证候学特点;第三部分实验研究,在成功复制慢性萎缩性胃炎动物模型的基础上,运用免疫组化方法,研究慢性萎缩性胃炎伴不典型增生增殖凋亡、血管形成的改变,以及消痞颗粒对增殖凋亡相关基因蛋白质表达,微血管形成及其调控因子的影响。 研究结果和结论: 临床研究 临床资料分布情况:1.患者年龄平均 55.65±11.65 岁,年龄分布以 50～65 岁年龄组所占比例最大,占总例数的 38.10%,在各年龄段间男女性别构成无显著差异(P<0.05),统计学检验表明随年龄增长发病增加(P<0.01)。2.病理改变是否伴有 IM 和/或 Dys 在性别间没有显著差异(P>0.05),但伴有 IM 和/或 Dy 与年龄正相关(P<0.05)、与病程呈正相关(P<0.01)3.Hp 感染在性别间无显著差异(P>0.05),Hp 感染和年龄无显著相关性(P>0.05),Hp 感染和病程呈负相关(P<0.01)。 中医证候规律:1.运用因子分析的方法得到 5 个慢性萎缩性胃炎中医临床证候分类,类气虚血瘀证、类虚寒夹瘀证、类肝胃不和证、类胃阴不足证、类脾胃湿热证是慢性萎缩性胃炎的主要证候;2.患者性别、年龄在 5 个证候上的分布在统计学上无显著性差异(P>0.05);3.慢性萎缩性胃炎患者的中医证候与患者的病程之间有关(P<0.05),类气虚血瘀证、类虚寒夹瘀证患者病程较长,而属于实证的类肝胃不和证和类脾胃湿热证病程较短。4.脾胃虚弱,瘀血内停是慢性萎缩性胃炎的主要病机,本虚标实、虚实夹杂是慢性萎缩性胃炎的特点。5.中医证候与是否伴有 Hp 感染,是否伴肠化和/或非典型增生无关(P>0.05)。 (2)实验研究 IV 慢性萎缩性胃炎中医证候规律探讨和消痞颗粒治疗慢性萎缩性胃炎癌前病变的机理研究实验一 模型组及自然恢复组大鼠胃粘膜 PCNA 阳性表达明显增强,消痞颗粒治疗组 PCNA 表达与自然恢复组相比则明显减弱(P<0.05),而维霉素组与自然恢复组相比无显著差异(P>0.05)。抑制胃粘膜 PCNA 阳性表达是消痞颗粒治疗实验大鼠萎缩性胃炎伴不典型增生有效机制之一,其效果优于阳性对照药维酶素片。实验二 模型组及自然恢复组大鼠胃粘膜 Bcl-2 阳性表达明显增强,Bax 表达则明显减弱(P<0.05),消痞颗粒治疗后 Bcl-2 阳性表达减弱,与正常相比差异不明显(P>0.05);消痞颗粒治疗后 Bax 表达则增强,但与模型组、自然恢复组相比无显著差异。结论:抑制胃粘膜 Bcl-2 阳性表达,上调胃粘膜 Bax 阳性表达是消痞颗粒剂治疗大鼠慢性萎缩性胃炎伴不典型增生有效机制之一,其效果明显优于阳性对照药维酶素片。实验三 1.模型组 MVC 较正常组增加,有极显著差异(P<0.01),自然恢复组与模型组相比无显著差异(P>0.05);中药消痞颗粒治疗后,MVC 明显下降,与模型组相比有显著差异(P<0.05),且疗效优于自然恢复组(P<0.05)和维霉素治疗组(P<0.05),维霉素组与自然恢复组无显著差异(P>0.05)。2.模型组 VEGF 阳性表达较正常组增加,有极显著差异(P<0.01),自然恢复组与模型组相比无显著差异(P>0.05);中药消痞颗粒治疗后,VEGF 阳性表达明显下降,与模型组相比有显著差异(P<0.05),且疗效优于自然恢复组(P<0.05),维霉素组与自然恢复组无显著差异(P>0.05)。3.模型组 bFGF阳性表达较正常组增加,有极显著差异(P<0.01),自然恢复组与模型组相比无显著差异(P>0.05);中药消痞颗粒治疗后,bFGF 阳性表达明显下降,与模型组相比有极显著差异(P<0.01),且疗效优于自然恢复组(P<0.01),维霉素组与自然恢复组无显著差异(P>0.05)。结果:本研究通过对慢性萎缩性胃炎中医证候规律的研究发现脾胃虚弱,瘀血内停是慢性萎缩性胃炎的主要病机,本虚标实、虚实夹杂是慢性萎缩性胃炎的特点。消痞颗粒治疗慢性萎缩性胃炎癌前病变可能通过抑制粘膜增殖活性、促进细胞凋亡,调节促血管形成因子,减少微血管形成起作用。主题词:慢性萎缩性胃炎 中医证候 因子分析 消痞颗粒 不典型增生 增殖凋亡 血管形成