从建立血液循环开始，血管系统就是一个以心脏为中心的力学系统，血流动力学因素在血管生理病理过程中的作用尤为重要。虽然过去的很多年中对血流动力学因素参与血管疾病以及血管发育生理病理过程有一定程度的研究和理解，但是由于研究方法手段和模式动物的限制，血流动力学对血管疾病和血管发育过程影响的在体研究还非常缺乏，血流动力学参与调节血管病理生理过程的作用机制以及下游参与调控的信号通路等诸多方面的还知之甚少。　　动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)好发于动脉的弯曲、分叉及狭窄部位，这些AS好发的区域存在共同的血流动力学特点，血流流场紊乱，会形成漩涡和旋拧流。局部的血流动力学改变可能导致了AS局炤性的产生。基于以上理论，本论文第一部分研究主要目的就是阐明血流动力学的改变对AS发生的局灶性的影响。　　血管的发育在很大程度上是由遗传控制，但是近年的研究发现血管的发育不仅仅是一个遗传因素控制的过程，力学因素也是心血管系统发育所必需的。但到底哪些力学因素对血管发育的过程产生如此重要的影响并没有深入的研究，并且到目前为止血流动力学对血管发育影响的力学信号通路也没有完全阐明，血管内皮细胞应对血流机械性质改变的分子机制，至今尚不完全清楚。基于以上一些尚未完全解决的科学问题，本论文第二部分主要工作是研究血流动力学改变对血管发育的影响极其分子机制，探讨内皮细胞细胞收缩在力学机械信号传导中的作用机制。　　本论文主要研究内容和结论如下：　　①在胚胎透明的Flk1: GFP转基因斑马鱼中注射红色荧光标记的低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL），通过激光共聚焦显微镜在体观察 LDL在血管管腔中的分布，结果显示血管系统中从血管壁面到血管中轴位置LDL是呈梯度分布的，LDL在血管壁面的浓度显著高于血管管腔中的浓度，表明血液循环系统中存在脂质浓度极化现象。并且我们还发现在血管分叉处的壁面LDL浓度显著高于血管平直段壁面LDL浓度，猜测这个现象很可能是由于局部血流扰动产生的。随后采取数值模拟和实测的方法模拟狭窄部位的流场，结果显示在局部狭窄处血液流场紊乱、有二次流和漩涡的形成。同时利用兔子作为模式生物，通过血管外周套环的方法建立在体的颈总动脉狭窄模型，分别给兔子饲喂高脂饲料和正常饲料，研究结果显示在套环狭窄组才会有动脉粥样硬化斑块和病变的发生，在高脂组病变加剧。而在非手术组，不管是正常饲料还是高脂组都没有病变的产生。这说明动脉粥样硬化疾病局炤性的产生及其病变发生发展过程，局部血流动力学的改变是关键因素。　　②借助血细胞红色荧光标记同时血管内皮细胞绿色荧光标记的双转基因斑马鱼作为模式生物，通过激光共聚焦显微镜在体观察、全胚原位杂交以及荧光定量PCR等手段，研究血流动力学力学改变对血管发育的影响。研究结果显示在斑马鱼血管生成过程中，血流减小会导致斑马鱼血管发育畸形以及血管内皮特异标记基因 flk1、动脉特异标记基因ephrinB2和静脉特异标记基因 flt4的表达降低，并且flt4表达降低更加显著，说明血流动力学改变会影响斑马鱼血管生成过程，血流对静脉的发育影响更大。　　③通过MATLAB和Image J软件对血液流动视频进行分析，我们发现在血流动力学调节血管发育过程中血流量、血液流速以及壁面剪切力发生显著的改变，但是心率却没有显著性的变化。然后我们对不同血流大小情况下各个力学因素与flk1相对表达量的数据进行统计分析。结果显示随着血流量、血液流速以及壁面剪切力的减少，flk1的相对表达量也是减少。血流量和血液流速与 flk1的相对表达量不是呈线性关系，而血流剪切力与 flk1的相对表达量基本是呈线性关系的。说明这三种血流动力学因素都是参与了力学调节血管发育过程的。　　④通过原位杂交和定量PCR实验研究，我们发现血流减小会导致斑马鱼中转录因子klf2a以及enos类似物nos2b的基因表达降低。于是接下来我们研究了klf2a和nos2b这两个力学响应因子参与力学调节血管发育这个过程的分子机理，单独注射klf2a-MO会导致血管发育畸形和nos2b表达的下调，并且这个过程是可以通过共注射klf2a-mRNA进行回救。说明klf2a参与血流动力学调节的血管发育过程，并且暗示nos2b也可能参与了该过程。　　⑤通过平板流动腔设备人脐静脉内皮细胞体外加载剪切应力，结果显示剪切力可以促进细胞收缩并且上调klf2和enos基因和蛋白表达。利用三种特异性的细胞收缩和松弛的药物分别处理细胞，结果发现细胞的收缩和松弛状态可以调节klf2和enos基因和蛋白的表达，并且这个过程是通过F-actin聚合/解聚和myosin II来实现的。　　综上所述，我们的研究结果第一次在体的观察和证实了血液循环系统中脂质浓度极化现象的存在，阐明了局部血流动力学改变导致AS局灶性的产生并且促进了动脉粥样硬化发生发展。并且我们的研究工作第一次在体的并且详细的分析了在血流动力学对血管生成影响过程中各个血流动力学因素与血管发育的关系，同时发现了klf2a作为重要的力学响应因子参与血流动力学调节血管发育的过程。最后，本文的研究工作还为剪切力调控相关响应因子的表达提供新的信号通路：剪切力通过调节F-actin聚合/解聚和myosin II来影响细胞收缩进而调控klf2和enos的基因和蛋白表达。该结论为研究血流动力学对人体心血管系统的发育和疾病的发生发展机理提供借鉴，并为心血管疾病和肿瘤的治疗提供理论依据。