研究背景近年来,乳腺癌发病率已居女性恶性肿瘤前列,严重影响广大妇女生命安全和生活质量。全世界每年约有120万妇女患乳腺癌,50万人死于乳腺癌。如何采取有效措施抑制女性乳腺癌发病率持续快速上升的趋势,是乳腺癌防治工作的热点和难点。欧美各国对于乳腺癌的预防工作是围绕“疾病普查---建立高危人群筛选模型---提供可推广应用的高危人群筛选的客观量化指标---进行规范干预和监测”的模式来开展工作。上世纪60年代起,美国逐步建立起一系列完善的健康管理系统和乳腺癌检测证实工程,BCDDP),依BCDDP的结果确立了美国女性乳腺癌发病的危险因素,并藉此建立了乳腺癌高危人群筛选模型即Gail模型,经历了近10年的验证和调整过程,1998年美国FDA批准Gail-2模型可以应用于乳腺癌危险人群评估,评分超过1.66%的妇女被定义为乳腺癌危险人群,评分>5%的妇女定义为高危人群,对筛选出的乳腺癌危险人群进行严密监测和化学药物干预。此工程实施后,美国乳腺癌发病率呈现下降趋势,1999-2006年间乳腺癌发病率以每年2.0%的比率下降,表现为自1998年的141/10万下降到2005年的128/10万。英国、意大利等国也采用在大规模人群普查的基础上明确本国乳腺疾病患病现状,筛选乳腺癌危险因素,筛选高危人群和化学预防,以期降低本国乳腺癌发病率。由于乳腺癌发病率、易感因素、发病年龄等因素存在显著的地域性差异,肿瘤登记资料表明,不同国家或同一国家不同地区乳腺癌标化发病率明显不同。我国缺乏全国性乳腺疾病普查资料,仅有北京市、天津市和上海市等特大城市的资料较为完整,很多地区自20世纪70年代后尚无大规模乳腺疾病普查。近年来,随着乳腺癌发病率上升的趋势,各地区卫生行政部门和从事乳腺疾病工作的同仁,陆续开始组织开展本地区乳腺疾病普查工作,由于疾病普查工作需投入大量人力、物力、财力,目前文献报道的乳腺疾病普查范围和样本量相对较小,致使无法进行客观、准确地分析,不能找出与我国乳腺癌发病有关的危险因素和保护因素,也就无法建立起符合我国人口特征的乳腺癌高危人群筛选模型。为此,在国家卫生部重点临床项目支持下,对山东省六地市61102例妇女进行乳腺疾病调查工作,以期明确山东省乳腺疾病患病现状,筛选乳腺癌危险因素,为建立符合山东省女性生理和社会特征的乳腺癌高危人群筛选模型做前期基础工作。目的通过大样本横断面流行病学调查,建立山东省乳腺疾病数据库,获取山东省妇女生理指标、社会经济因素数据、乳腺疾病患病现状,分析山东省妇女乳腺癌患病危险因素和保护因素,使今后的乳腺癌防治工作有的放矢。应用普查获取资料建立乳腺疾病数据库,为卫生行政部门制定乳腺疾病相关防治政策提供数据支持。方法一、调查对象采用多阶段分层整群随机抽样来获取样本。选取济南、邹城、龙口、沂水、高唐、高密作为抽样地区,在抽样地区内随机抽取行政村或社区,由参与合作的当地疾病控制中心、计划生育委员会、街道办事处或村民委员会等协助组织,25岁至70岁的汉族女性作为调查对象,于2008年7月至9月集中进行。二、调查内容与方式调查员对调查对象进行面对面访谈调查,由乳腺专科医师进行乳房查体。访谈问卷包括六个方面：(1)人口学特征：年龄、婚姻状况、文化程度、职业、家庭收入、身高体重、经济状况及社会地位等；(2)女性生理生育因素：初潮年龄、绝经年龄、月经周期、生育、哺乳方式、流产、避孕方法及避孕药物的使用等；(3)疾病史及家族史,主要是乳腺相关疾病及乳腺癌家族史；(4)饮食习惯：各类食物的摄入频率；(5)生活方式及习惯：吸烟(包括被动吸烟)、饮酒、饮茶、体育锻炼及精神、心理状况等,其中总体生活满意度和目前生活满意度为心理状况部分的条目累积得分；(6)乳腺癌相关知识的了解情况：乳腺癌的高危因素、早期症状等,相关条目的累积得分为相关知识得分和行为预防得分。其中除人口基本资料外,所有问题均设计为选择题,答案尽量分类或量化。在问卷访谈结束后,由乳腺专科医师为调查对象进行乳房检查：一对全体调查对象进行基本乳房查体(视诊与触诊)；二对查体可疑阳性体征的调查对象按统一标准进行超声或和钥靶等辅助检查。如果调查对象在查体中发现了乳房可触及或可疑的结节或肿块,均需接受进一步的超声或/和钼靶等辅助检查；经会诊之后确定该调查对象是否还需进一步接受病理活检,并跟踪病理诊断结论。本次调查发现的新发病例和既往10年内发病的乳腺癌患者,至原就诊医院调取病历别记录其病理结果、雌激素受体、孕激素受体、淋巴结状态、肿瘤大小和临床分期。对调查发现的乳腺癌患者,在其居住生活的行政村或社区内,从其他调查对象中选取年龄相差2岁之内者,按1例患者：2例健康对照者比例进行配对建立健康对照组。三、数据库建立与数据分析使用WHO推荐的软件EpiData 3.1建立数据库,由经严格统一培训的人员对数据进行双机录入。此软件数据文件生成与录入界面设计方便并与原始问卷界面相同,而且具备双份录入核查功能,能对录入的数据进行初步的核查检验。在初步的数据核查和逻辑检验后,数据库以SPSS的格式转出。然后采用描述性分析的方法分析女性乳腺癌群体中年龄、职业、受教育程度、婚育史、哺乳史、乳腺癌家族史、良性乳腺疾病史、经济状况等分布特点。采用分析性流行病学的病例对照研究方法,对乳腺癌病例组与健康对照组问女性生理特征、社会因素、经济状况等指标进行双侧t检验和卡方检验,Logistic单因素和多因素回归分析,明确山东省妇女乳腺癌发病的保护因素和危险因素,所有数据采用SPSS16.0、Epidata3.1和Excel软件统计分析。结果一、调查人群特征在本次调查中,共普查人口61136名汉族女性,其中34名由于信息缺乏被剔除,最终有61102名女性的资料用来进行数据分析(抽样符合率为97.84%),分布于山东省济南市、邹城市、高唐县、沂水县、高密市、龙口市六地市,涵盖城市、山区、平原、黄河流域和沿海地区。城镇人口7934人,农村人口53168人,城乡比例为1：1.5。二、查体阳性发现与病例诊断在临床视诊与触诊检查发现乳腺疾病常见阳性体征是,乳头内陷1027例(1.7%),乳头溢液1590例(2.6%),局部皮肤改变(桔皮样改变、酒窝征)17例(0.2%),乳房压痛426例(0.7%),乳房肿块1333例(2.2%),腋窝有肿大或质硬淋巴结389例(0.6%)。以上具有阳性体征者接受乳腺B超检查,B超诊断结论及接受手术治疗的患者病理诊断结论为乳腺增生症13247(21.68%),乳腺导管扩张症147例(0.24%),乳腺纤维腺瘤341例(0.56%),乳腺癌154例,其中近10年内新发病例130例(84.4%),在调查中新确诊乳腺癌患者7例,其他乳腺疾病85例(0.63%)。三、乳腺癌患病现状普查共收集乳腺癌患者154例,其中近10年来乳腺癌患者130例,平均年龄为50.94±8.59岁,患病率为252.04/100000,城市人口患病率为340.31/100,000,农村人口患病率238.87/100,000,城市患病率略高于农村,接近统计学差异(p=0.054)。依据2007年中国人口普查的全国年龄结构进行调整(中国统计年鉴2008),普查地区乳腺癌标化患病率为181.9/100000,发病高峰年龄在45-55岁。在近十年内发病的病例数中,2003-2008年确诊的乳腺癌患者明显多于1999-2002年,特别是近三年内发病的乳腺癌患者占75.38%(98/130)反应了山东省乳腺癌近年来患病率呈明显上升趋势。四、农村普查时发现问题个别医疗机构在农村以免费普查乳腺疾病为名,扩大诊断和治疗指征,向农民兜售药品,获取经济利益,伤害了广大农民对公益查体事业的信心,影响了普查工作的开展,高血压病、糖尿病等慢性疾病普查工作也存在类似问题,呼吁卫生行政和工商等有关部门进行调查和依法管理,切实保护农民健康权益和经济利益。五、乳腺癌危险因素分析根据年龄、地域等匹配因素按1：2将乳腺癌患者与健康对照组χ2/t分析发现,在教育水平、经济地位、社会地位、家庭收入等方面,以上因素二组间无统计学差异(p>0.05)。在女性生理状况的项目对比分析发现,二组间在月经初潮年龄、月经规律、首次足月生育年龄、流产次数、绝经情况、哺乳情况、口服避孕药、乳腺增生病史、哺乳时间、是否存在副乳腺、乳头内陷等指标无统计学差异(p>0.05)；两组在生育次数、乳腺癌家族史、乳腺良性肿瘤史方面存在统计学差异(p<0.05)。条件单因素Logistic回归分析发现以下因素与乳腺癌发病密切相关,乳腺良性疾病史(OR=6.0,95%CI：1.62～22.16),经济状况(OR=1.69,95%CI：1.03～2.77),生育次数(OR=0.38,95%CI：0.19～0.74),乳腺癌家族史(OR=6.0,95%CI：1.21～29.73),体重指数(OR=1.42,95%CI：1.05～1.92)。条件多因素Logistic回归分析结果为体重指数(OR=1.51,95%CI：1.1～2.07),生育次数(OR=0.38,95%CI：0.2～0.76),乳腺良性肿瘤史(OR=5.53,95%CI：1.48～20.63)。六、初步建立山东省妇女乳腺癌危险人群筛选模型以此次统计分析结论,以往文献研究报道,选取在α=0.20水平有统计学意义的变量都考虑作为多元模型的候选变量纳入模型,采用多变量条件Logistic回归的逐步后退法分析筛选变量。初步建立起山东省乳妇女乳腺癌危险人群筛选模型,在今后的前瞻性队列研究和长期随访中,将对初建模型进行验证、完善和修改。结论1、山东省乳腺癌患病率呈上升趋势和年龄化趋势,应引起卫生行政部门重视,积极采取应对措施。2、乳腺良性肿瘤史、经济状况差、生育次数少、有乳腺癌家族史、体重指数高5个方面是山东省妇女乳腺癌发病危险因素,特别是体重指数、生育次数和乳腺良性肿瘤病史三个方面关系更为密切。3、本次调查未发现哺乳史、月经年龄、绝经年龄、流产因素、初次足月产年龄等以往认为与乳腺癌发病相关的因素在病例组与对照组间存在显著差异。4、初步建立的乳腺癌危险人群筛选模型具有一定准确度,拟进一步验证和完善,提高其灵敏度、特异度和实用性。5、应规范和加强农村乳腺疾病普查和防治工作。