异柠檬酸脱氢酶IDH1第132位的突变高发于神经胶质瘤和急性髓性白血病等疾病中,突变型的IDH1可以产生一种新的代谢产物2-HG,已有研究证明,2-HG会抑制α-酮戊二酸依赖型的双加氧酶TET2的活性,这种抑制现象会导致IDH1突变细胞中DNA甲基化水平的上升。然而,在本论文中,我们发现了一种新的2-HG调控细胞内DNA甲基化水平的方式——通过调节DNA甲基转移酶DNMT1。2-HG的处理会促进DNMT1与RIP3启动子区域的结合,导致RIP3启动子上DNA甲基化水平的提升及RIP3表达量的下调,最终抑制细胞坏死的发生。除此之外,在本论文中,我们还证明了 2-HG对RIP3表达量和对细胞坏死的抑制作用会增强细胞的成瘤性,进一步证明了 RIP3蛋白是重要的抑癌分子。我们的研究提出一种新的由2-HG介导的生理机制方面的调控,这种由IDH1突变所引起的对细胞坏死的抵御会提升初期癌细胞的存活概率,最终会导致肿瘤的形成。综上所述,本论文发现了一种新的2-HG调控DNA甲基化的方式,并且发现了由2-HG引起的细胞坏死的抑制能促进突变型IDH1导致的成瘤过程。