【摘 要】
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背景:胶质母细胞瘤是神经系统最常见的高度恶性胶质瘤,预后不良,经肿瘤手术、放疗、化疗等综合治疗后,平均生存时间仅为18个月,肿瘤的复发、耐药均是预后不良的主要原因,多药物、多治疗方案联合应用的管理方法可能成为延长胶质母细胞瘤患者生存期的有效手段。脂肪抑制素最早作为甾醇调节原件结合蛋白（SREBPs）的特异性抑制剂应用于研究代谢综合征,后被发现可通过依赖或不依赖SREBPs的途径抑制多种肿瘤。不依赖
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背景:胶质母细胞瘤是神经系统最常见的高度恶性胶质瘤,预后不良,经肿瘤手术、放疗、化疗等综合治疗后,平均生存时间仅为18个月,肿瘤的复发、耐药均是预后不良的主要原因,多药物、多治疗方案联合应用的管理方法可能成为延长胶质母细胞瘤患者生存期的有效手段。脂肪抑制素最早作为甾醇调节原件结合蛋白（SREBPs）的特异性抑制剂应用于研究代谢综合征,后被发现可通过依赖或不依赖SREBPs的途径抑制多种肿瘤。不依赖SREBPs的抑制肿瘤途径包括阻滞细胞周期、激活未折叠蛋白反应（UPR）诱导凋亡等。另有研究发现脂肪抑制素可诱导乳腺癌细胞自噬。目前暂无脂肪抑制素应用于胶质母细胞瘤相关研究,其对胶质母细胞瘤作用机制尚不明确。目的:验证脂肪抑制素对胶质母细胞瘤的抑制作用及相关具体分子机制。方法:CCK-8法用于检测细胞生存率;克隆实验用于检测细胞增殖能力;划痕愈合实验用于检测细胞迁移能力;流式细胞术配合各种荧光染色试剂盒用于检测细胞周期、细胞凋亡、线粒体膜电位及细胞内中性脂质含量;转染小干扰RNA用于相关通路关键节点的基因沉默;蛋白印迹技术用于细胞周期、凋亡、UPR及自噬等相关蛋白水平的检测。结果:1.脂肪抑制素可依时间梯度和浓度梯度抑制多种胶质母细胞瘤细胞系细胞生存率;可依浓度梯度抑制胶质母细胞瘤细胞增殖和迁移能力。2.脂肪抑制素处理后,胶质母细胞瘤细胞周期阻滞在G2/M期,细胞周期相关蛋白cyclin B1及CDK1表达量增加。3.脂肪抑制素处理后,胶质母细胞瘤细胞凋亡率增加,线粒体膜电位降低;与凋亡相关蛋白PARP及Caspase 3裂解增加,BAX/Bcl-2比值升高。4.脂肪抑制素处理后,胶质母细胞瘤细胞SREBP-1活化水平及其下游脂肪酸合成酶（FASN）表达水平无统计学差异,细胞内中性脂质的荧光强度无统计学差异。5.脂肪抑制素激活胶质母细胞瘤细胞UPR:其中转录激活因子4（ATF4）及其下游C/EBP同源蛋白（CHOP）表达水平增高;沉默ATF4可使脂肪抑制素处理的细胞CHOP表达水平降低,凋亡减少,凋亡相关蛋白Caspase 3裂解减少。6.脂肪抑制素诱导胶质母细胞瘤细胞自噬,自噬相关蛋白发生相应改变;沉默自噬相关基因7（ATG7）降低自噬水平可使脂肪抑制素处理的细胞凋亡增加,凋亡相关蛋白Caspase 3裂解增加;若沉默ATF4后检测自噬相关蛋白,可观察到脂肪抑制素诱导的自噬水平降低。结论:1.脂肪抑制素可以抑制胶质母细胞瘤细胞增殖、迁移,将肿瘤细胞周期阻滞在G2/M期,诱导线粒体介导的细胞凋亡;2.脂肪抑制素激活未折叠蛋白反应,上调ATF4/CHOP表达从而导致胶质母细胞瘤细胞凋亡;3.脂肪抑制素上调的ATF4/CHOP可激活胶质母细胞瘤细胞保护性自噬,遗传学抑制自噬后药物导致的凋亡增加。
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