肠道寄生虫病就是寄生虫在人体肠道内寄生而引起的疾病,危害性很大,会导致消瘦和严重程度不等的胃肠道症状如腹痛、呕吐、消化不良等。我国是寄生虫病严重流行的国家之一,防治形势十分严峻。三苯双脒是我国合成的首创新药,经过临床前研究和临床研究证明其不良反应少,疗效确切,而且具有作用迅速,疗效高、毒副作用极少,并无致畸和诱变作用,孕妇及儿童均可使用等优点,是防治寄生虫药的升级换代产品。本课题对三苯双脒肠溶片进行系统研究,确立了体外分析方法,有效克服了三苯双脒强烈刺激胃粘膜的副作用,提高药物的安全性和患者服药的顺应性。研究内容主要包括体外分析方法的建立、处方筛选与工艺研究、质量研究、稳定性研究、药理毒理及临床研究。1.体外分析方法的建立建立了三苯双脒肠溶片质量评价的主要指标及测定方法。选择0.1mol/LHCl溶液和pH6.8磷酸盐缓冲液作为释放介质,通过方法学考察,建立了紫外分光光度法测定三苯双脒肠溶片的释放度,建立了HPLC法测定三苯双脒肠溶片的含量和有关物质。研究结果表明,紫外分光光度法准确、可靠,HPLC法专属性强,灵敏度高,能实现对三苯双脒肠溶片的全面的质量控制。2.处方筛选与工艺研究首先以颗粒的休止角、片芯的脆碎度和溶出度为评价指标,通过单因素考察对赋形剂和崩解剂进行了选择,确立了片芯的初步处方,并通过正交试验对处方进行了优化,确定了片芯的最佳处方；在片芯与肠溶层之间包隔离层,采用羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000和丙二醇的比例为2：2：1,固含量为5%,60%的乙醇液配制隔离层包衣液,可起到有效的隔离效果;以包衣片外观、在0.1mol/1盐酸溶液及pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放度为评价指标,对肠溶包衣材料进行筛选和优化,所得肠溶片质量可靠,性质稳定。3.质量研究建立了三苯双脒肠溶片的质量标准,从性状、鉴别、释放度、含量、有关物质等方面对三苯双脒肠溶片进行了全面的质量研究。结果表明,所建立的分析方法准确可靠,质量标准能全面控制药品的质量。制备的样品的性状、鉴别均符合标准要求,在0.1mol/1盐酸溶液中2h释放度均小于10%,在pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放度45min均大于80%,有关物质均小于2%,含量在90-110%范围内,符合标准要求。4.稳定性研究对三苯双脒肠溶片进行了影响因素、加速试验和长期试验考察,影响因素试验结果表明,三苯双脒肠溶片在高湿(92.5%RH)、高温(60℃)和强光照射(4500Lx)条件下,各检查项目与0天数据比较无显著变化,表明本品对光、高温、高湿均稳定；40℃、相对湿度75%条件下加速试验考察6个月,25℃、相对湿度60%条件下长期试验考察24个月,各项检查指标无显著变化,样品稳定性良好,将本品有效期暂定为24个月。5.药理毒理及临床研究药效学研究表明,三苯双脒肠溶片是一种广谱的驱虫药,对多种肠道寄生虫均有较好的驱虫效果。通过药理和毒理学研究证明,小鼠一次灌服三苯双脒的急性LDso为946mg/kg,而一次腹腔注射的急性LDso为277mg/kg;大鼠用三苯双脒一次灌服的LDso为3035mg/kg；三苯双脒对大鼠和狗的无毒性剂量分别为30～150mg/kg/d×14d和12mg/kg/d×14d；除在较大剂量(250mg/kg)时三苯双脒有一定的胚胎毒性外,并无苯并咪唑类驱虫药的致畸和致突变作用。临床研究表明,三苯双脒肠溶片对多种肠道寄生虫有良好的驱虫效果,并有驱虫作用迅速、毒性低、不良反应少等优点。综上所述,本文制备的三苯双脒肠溶片处方工艺合理可行,质量可控,稳定性良好。本品是一种广谱、作用迅速、高效、不良反应小、毒性低、无致畸和致突变作用的药物,具有良好的临床应用前景及较大的社会和经济效益。