【摘 要】
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世界范围内,胃肠道疾病高发。目前,世界胃肠道药品年销售额约为130亿美元,为第三大药品市场。在我国,胃病发病率大约为7%-10%,居世界之首。国内流行病学调查发现,在胃肠专科门诊病人
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世界范围内,胃肠道疾病高发。目前,世界胃肠道药品年销售额约为130亿美元,为第三大药品市场。在我国,胃病发病率大约为7%-10%,居世界之首。国内流行病学调查发现,在胃肠专科门诊病人中,涉及胃动力问题的约占50%。胃动力药物主要通过阻断多巴胺受体和5-羟色胺(5-HT4)受体兴奋肌间神经丛神经未梢,增强胃及十二指肠的运动。现有胃动力药物如甲氧氯普胺、西沙必利等在临床应用中,经常会产生锥体外系反应、心律失常等严重不良反应,临床应用受到限制。开发新一代高效、副作用小的胃动力药物成为世界各大制药公司追求的目标。 盐酸奎沙必利是在西沙必利的基础上开发的me-better药物,是为了消除西沙必利的毒副作用,并基于ATI-7505结构设计的一个全新结构化合物,为新一代5-羟色胺4受体激动剂胃肠促动药物。已有实验数据显示,奎沙必利与已上市西沙必利、莫沙比利比较,活性更高、毒副作用更小,具有广阔的市场开发前景。本文通过对盐酸奎沙必利关键中间体进行工艺研究,通过路线对比,反应条件优化,开发出步骤短、收率高、易操作的工艺路线,适合工业化生产,为盐酸奎沙必利将来上市后生产提供原料保证。 一、文献综述 本文介绍了胃动力药物的发展及作用机制,并简单介绍了新型胃动力药物的前沿研究进展。 二、奎沙必利中间体的合成研究 本文开发了盐酸奎沙必利关键中间体的两条合成路线,对关键步骤进行了详细的研究。根据实验结果对比,优选路线二,并通过进一步的实验验证了该中间体,同时我们对该中间体异构体进行了合成研究。 本文所合成的关键中间体及异构体、盐酸奎沙必利用元素分析、IR、紫外、NMR、MS等进行了鉴定。
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