研究背景与目的:肺癌既是最常见也是死亡率最高的恶性肿瘤之一。肺癌患者的5年生存率仅为16.6%。其中约有85%的肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC),其根据病理通常可分为腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。非小细胞肺癌骨转移发生率高达40%,可严重影响患者的生活质量,威胁患者的生存。非小细胞肺癌骨转移与患者的疼痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等并发症密切相关,这些都意味着患者生活质量的降低和生存率的下降以及高昂的医疗费用。对非小细胞肺癌骨转移分子生物学机制的研究有助于进一步理解非小细胞肺癌骨转移的发生发展,从而指导临床治疗,提高患者的生活质量,节约社会医疗费用,对临床工作有着重大意义。硬化蛋白结构域蛋白1(SOSTDC1),也被称为WISE,USAG1和ectodin,此前曾有研究报道其在牙齿发育、毛囊形成、肢体形态和三叉神经节形成中起到重要作用。而其作为一种细胞分化和增殖调节器也与包括乳腺癌、胃癌、肾癌和甲状腺癌等多种恶性肿瘤的发生发展密切相关。然而,其在非小细胞肺癌转移特别是骨转移中的的角色和作用目前尚不清楚。因此我们希望通过对SOSTDC1在非小细胞肺癌骨转移机制中的进一步研究,为预防、诊断以及治疗非小细胞肺癌骨转移提供新的方向。研究内容和方法:首先,我们选取了2009年1月至2015年12月期间,在第二军医大学第二附属医院接受手术的非小细胞肺癌患者的组织,包括145例非小细胞肺癌组织、141例瘤旁肺组织和49例非小细胞肺癌骨转移组织。并且收集了患者的相关临床数据,包括年龄、性别、肿瘤大小、AJCC分期、病理结果等。并通过免疫组化和qRT-PCR等方法检测了SOSTDC1在NSCLC原发灶、瘤旁肺组织和NSCLC骨转移灶间的表达差异,并通过统计IHC染色结果发现SOSTDC1表达水平与NSCLC患者预后的密切相关。接着,我们在非小细胞肺癌细胞系A549和PC9中过表达或抑制SOSTDC1,通过CCK8、Transwell以及破骨细胞分化试验研究了SOSTDC1在非小细胞肺癌增殖、迁移和侵袭以及诱导破骨细胞分化中的作用。最后,利用RNA深度测序检测了SOSTDC1刺激PC9细胞后基因表达谱的变化,通过GO分析和PEGG分析进一步探索了其可能的下游通路,并通过qRT-PCR验证了SOSTDC1对下游基因表达的调控作用。结果:我们的研究发现相较于原发肿瘤,SOSTDC1在非小细胞肺癌骨转移患者中表达下调,并进一步发现,在非小细胞肺癌患者中SOSTDC1低表达提示预后不良。在功能上,SOSTDC1的过表达可抑制NSCLC细胞增殖、迁移、浸润和癌细胞诱导的破骨细胞生成,而敲除SOSTDC1可以观察到相反的现象。此外通过非小细胞肺癌的RNA深度测序和qRT-PCR检测鉴定了一些可能和肿瘤的进展和骨转移相关的SOSTDC1下游通路,推测SOSTDC1可能通过调节PAK6、CCL3、BTG、WNT10A、CXCL1、CXCL2、CXCL8和CXCL10等基因,参与调节非小细胞肺癌的进展和骨转移。结论:基于以上研究结果,我们认为SOSTDC1可能在NSCLC转移特别是骨转移过程中发挥重要作用,SOSTDC1可以抑制NSCLC的增殖、迁移、浸润能力,并可抑制NSCLC细胞诱导的破骨细胞分化。且在NSCLC细胞中,SOSTDC1可能通过调节PAK6、CCL3、BTG、WNT10A、CXCL1、CXCL2、CXCL8和CXCL10等基因的表达,发挥其生理病理作用。这些研究结果对非小细胞肺癌骨转移发病机制进行了新的解释,并为今后非小细胞肺癌骨转移的预后预测和治疗提供了新的靶点。