【摘 要】
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目的:阿霉素（Doxorubicin,DOX）等蒽环类药物极大地提高了癌症患者的生存率,但因严重心肌毒性导致临床应用受到较大的限制,如何降低阿霉素导致的心肌损伤成为目前亟待解决的难题。本研究探讨黄芪甲苷（Astragaloside Ⅳ,ASⅣ）对阿霉素大鼠心肌损伤铁死亡产生机制,为临床心肌损伤的治疗提供新的治疗策略。方法:取SD大鼠30只,给予DOX腹腔注射建立大鼠心肌损伤模型并给予ASⅣ灌胃治疗
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目的:阿霉素（Doxorubicin,DOX）等蒽环类药物极大地提高了癌症患者的生存率,但因严重心肌毒性导致临床应用受到较大的限制,如何降低阿霉素导致的心肌损伤成为目前亟待解决的难题。本研究探讨黄芪甲苷（Astragaloside Ⅳ,ASⅣ）对阿霉素大鼠心肌损伤铁死亡产生机制,为临床心肌损伤的治疗提供新的治疗策略。方法:取SD大鼠30只,给予DOX腹腔注射建立大鼠心肌损伤模型并给予ASⅣ灌胃治疗。心脏彩超检测大鼠心脏左室射血分数（Left ventricular ejection fraction,LVEF）,酶联免疫吸附试验法（Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）检测组织中B型脑钠肽（B-type natriuretic peptide,BNP）、肌钙蛋白Ⅰ（Cardiac troponin T,cTnⅠ）的水平变化。苏木素-伊红染色（Hematoxylin and eosin,HE）、Masson染色、麦胚凝集素（Wheat germ agglutinin,WGA）染色观察心脏形态学变化,比色法测定丙二醛（Malondialdehyde,MDA）、Fe2+含量及还原性谷胱甘肽（Glutathione,GSH）/氧化性谷胱甘肽（Glutathione Oxidized,GSSG）含量。透射电镜观察心肌细胞内细胞器结构,全基因组测序及富集分析检测基因表达差异。蛋白免疫印迹法（Western blot,WB）、荧光定量PCR（Real-time quantitative polymerase chain reaction,RT-qPCR）法检测心肌组织中核因子E2相关因子2（Nuclear factor E2-related factor2,Nrf2）、谷胱甘肽过氧化物酶4（Glutathione Peroxidase 4,GPX4）等铁死亡蛋白的表达情况。结果:1.与对照组及假手术组相比,DOX组大鼠出现毛发脱落、皮下出血及骨骼畸形等症状,体重较对照组明显下降。2.与对照组及假手术组相比,DOX组大鼠心脏重量明显减轻,LVEF下降,BNP、cTnⅠ升高;给与ASⅣ干预后,相比于模型组大鼠LVEF升高,BNP、cTnⅠ水平降低（均P＜0.05）。3.HE染色示对照组心肌细胞排列整齐,胞浆饱满均匀,DOX组心肌细胞排列紊乱,胞浆疏松。Masson染色示DOX组心肌纤维化程度较对照组显著升高,WGA免疫荧光结果表明DOX大鼠心肌横截面积增大。给予ASⅣ治疗后,大鼠心肌纤维化及细胞面积明显改善（P＜0.05）。4.与对照组相比:DOX组大鼠心肌组织电镜观察心肌细胞线粒体肿胀、破裂,线粒体空泡化、嵴膜消失。DOX组较对照组相比Fe2+、MDA含量水平升高,GSH/GSSH下降,ASⅣ干预后Fe2+、MDA含量降低,GSH/GSSH水平升高（均P＜0.05）。5.全基因组测序表明ASⅣ上调抗氧化应激、抗脂质过氧化等基因表达。与对照组相比,DOX组中Nrf2和GPX4的蛋白及mRNA表达均明显下降,给予ASⅣ干预后Nrf2和GPX4的蛋白表达升高（均P＜0.05）。给予Nrf2抑制剂（ML385）后,ASⅣ治疗组中Nrf2和GPX4表达下降（P＜0.05）。结论:1.ASⅣ逆转DOX诱导的大鼠心肌损伤。2.ASⅣ通过激活Nrf2/GPX4通路减轻DOX介导的心肌铁死亡。
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