两亲性高分子材料已经广泛用于各种药物的传送，常见的有泊洛沙姆、聚氧乙烯和聚氧丙烯三嵌段聚合物及其衍生物。其形成的纳米粒不仅粒径小，近球形，而且纳米核具有良好的脂溶性，有利于难溶性药物的装载。此外研究表明这些材料所形成的纳米制剂可以有效的从网状内皮系统逃逸，呈现较高的血液循环时间。　　聚己内酯(PCL)是FDA批准的半结晶、疏水和可生物降解的酯基聚合物;由于其具有良好的药物渗透性、生物相容性、低毒性和生物可降解性，常被用作为生物材料或药物控释基质。聚乙二醇(PEG)也是FDA批准的亲水的非离子聚合物，常用于和疏水材料结合。聚乙二醇-聚己内酯(MPEG-PCL)作为纳米载体，进入体内后，在单甲基聚乙二醇(MPEG)链的作用下能有效提升共聚物疏水部分的空间位阻，降低血浆蛋白的摄取、逃避网状内皮系统(RES)吞噬，从而提高其在体内的循环时间，提高生物利用度。　　黑胡椒包含各种活性化学成分如生物碱、萜类、黄酮类、类固醇等，且均具有良好的生物活性。胡椒碱(piperine)黑胡椒中最主要的生物碱活性物质;其在有机溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇中均有较好的溶解度，但是水溶性较差;口服给药后，在胃肠道环境和首过效应的作用下，大部分药物被代谢失活，导致生物利用度较低。本课题采用纳米材料通过乳化溶剂挥发法对胡椒碱药物进行包裹，围绕制剂的制备、表征、体外释放、大鼠药动学和小鼠组织分布展开研究和讨论。　　第一部分综述　　综述可以分为三部分;第一部分围绕生物可降解高分子材料的分类、结构特点和研究热点进行展开;第二部分围绕纳米递药系统的分类、影响因素、释放药物机理和递药优势进行展开;第三部分围绕胡椒碱的化学结构、理化性质和药理作用进行展开。　　第二部分胡椒碱MPEG-PCL纳米粒的制备　　本节通过开环聚合法合成MPEG-PCL两亲性高分子材料;采用1H核磁共振(1H NMR)和凝胶渗透色谱(GPC)仪对MPEG-PCL进行分子量测定:1H核磁共振结果表明所制备的二嵌段高分子材料Mn分子量为16000 g/mol;凝胶色谱结果显示，MPEG-PCL呈现单峰且多分散系数(PDI)较窄。以粒径为考察指标，通过对载体浓度、表面活性剂浓度和油水相之比进行筛选，得到粒径在10-100 nm的最优处空白处方;在此基础上以载药量和包封率为指标考察最佳投药量比。通过单因素考察影响MPEG-PCL纳米粒粒径大小的几个关键制备条件，确定了负载胡椒碱MPEG-PCL纳米粒(PIP/NPs)最优制备条件:共聚物浓度为25 mg/mL，表面活性剂浓度为0.8％，油水相比率为1∶10，投药量为4 mg。按照单因素考察优化的制备的纳米粒，粒径都在85 nm左右，且包封率在90％左右，载药量接近12％。　　第三部分胡椒碱MPEG-PCL纳米粒体外性能表征　　本文采用X-射线衍射法(X-ray)、粒径测定仪、红外光谱仪(FT-IR)对纳米粒制剂进行外部形态、粒径大小以及晶型考察;考察制剂在体外的稳定性;采用动态透析法考察药物在体外介质中的累计释放度;选用4个体外释放数学模型对药物体外释放进行拟合。结果表明:采用溶剂挥发法制备的PIP/NPs粒径在85 nm左右，PDI较小，在体外具有较好的稳定性。FT-IR图谱分析表明，药物和纳米材料之间并没有发生化学变化，仅仅是物理包裹;X-ray数据结果表明，被PCL所包裹的药物主要以无定形或分子状态存;体外增容实验数据表明，药物在PBS(pH7.4;0.01M)中的溶解度显著提高，几乎是原料药的6倍。与原料药释放曲线相比，PIP/NPs呈现两相释药行为:初12小时内释放达到50％，主要是有部分药物吸附在纳米粒表面导致药物释放较快;12小时后，药物释放较慢，直到72小时才释放不到40％，主要是药物的释放速度受到骨架材料的影响。采用较常见的数学模型对药物体外释放进行模拟，结果表明药物的释放与Fickian扩散和骨架溶出二者有关。　　第四部分胡椒碱MPEG-PCL纳米粒大鼠体内药动学研究　　建立HPLC-UV色谱分析方法测定大鼠血浆中胡椒碱含量的分析方法。原料药组和PIP/NPs组按45 mg/kg剂量大鼠口服给药后，实验数据表明:胡椒碱原料0-2 h血药浓度不断上升，到2h时达到最大血药浓度787.16±19.93 ng/mL;之后，血药浓度迅速下降，到24 h时，原料药组体内平均血药浓度不到92 ng/mL;数据表明胡椒碱原料药大鼠口服吸收之后在体内微环境影响下代谢较快。PIP/NPs制剂大鼠口服给药2h时达到最大血药浓度1548.96±108.8 ng/ml，约为原料药最大血药浓度的两倍;随后，大鼠体内血药浓度开始下降，相对原料药组下降较缓慢，且24 h时大鼠体内平均血药浓度接近400 ng/ml，约为该时间点原料药组大鼠体内血药浓度的4倍;此外，药动学数据显示PIP/NPs体内平均滞留时间(MRT)延迟到16.86±0.42 h;半衰期(t1/2)从5.99士0.07h，延长到12.06±0.65h;药时曲线下面积(AUC0-∞)提高到28682.75±1159.41 hng/mL; PIP/NPs制剂相对生物利用度(F)为300％。体内相关性研究证实:体内吸收(FRA)和体外溶出(FRD)之间表现了良好的相关性，线性相关FRA=1.42FRD-0.07，R2=0.995。　　第五部分胡椒碱MPEG-PCL纳米粒小鼠组织分布研究　　本文采用昆明小鼠在药物吸收相、分布相合消除相各取一个点:分别是1h、2h和6h，口服药后，选择心、肝、脾、肺、肾和脑组织，测定药物在各组织或器官中的浓度，依据浓度大学判断药物在各组织中的蓄积程度顺序，从而对制剂进行科学合理的组织分布学评价;结果表明:实验组在肝脏中的药物浓度(43998ng/mL)明显高于其它组织，表明纳米制剂在肝脏中蓄积较多;实验组在脑组织的药物浓度明显高于对照组，表明PIP/NPs制剂能有效穿过血脑屏障。而对照组在各组织中的最大浓度分别:肝286.72±39.58 ng/ml，肾275.58±28.45 ng/mL，心244.74±32.87 ng/mL，脑174.13±33.34 ng/mL，肺172.56±53.14 ng/mL，脾81.18±11.29 ng/mL;数据表明口服给药后，原料药主要蓄积于肝脏和肾，且各组织中药物浓度明显低于实验组。