概述胰腺癌是预后最差的恶性肿瘤之一，5年生存率不到5％。近年来，我国胰腺癌的发病率逐年上升，目前仍缺乏有效的治疗方法。三维适形放射(3DCRT)是目前晚期胰腺癌常用的治疗方法，但远期疗效仍不理想，且患者常发生严重的胃肠道放射性损伤。中医药治疗晚期胰腺癌有独特的优势。初步研究表明，清胰化积方联合放射治疗晚期胰腺癌，有一定的疗效，但相关的临床研究为小样本分析，且缺乏相应的实验研究。因此迫切需要进行系统和深入的临床和实验研究，来揭示清胰化积方与适形放射联合治疗晚期胰腺癌的价值。目的本研究通过回顾性临床分析和实验研究，了解清胰化积方联合适形放射治疗晚期胰腺癌的疗效，确定清胰化积方与适形放射联合治疗晚期胰腺癌的价值。方法1清胰化积方联合适形放射治疗晚期胰腺癌的临床研究从2002年5月到2006年10月复旦大学附属肿瘤医院中西医结合科共收治302例胰腺癌病人，其中88例给予胰腺肿瘤适形放射治疗，本组研究为病理确诊的79例胰腺癌患者，其中男性53例，女26例，平均年龄59.3岁(26岁-81岁)。UICC分期，ⅡB期3例，Ⅲ期19例，Ⅳ期57例，伴肝转移54例。采用动脉介入化疗(吉西他滨为主的联合化疗)1-2次后，行胰腺肿瘤适形放疗，采用固定野或动态旋转野，3DCRT计划中PTV被90％等剂量线包绕，PTV外重要器官的最高剂量不大于处方剂量，重要器官的剂量应在其耐受范围内。照射方法，常规分割照射，1.8-2Gy／次，每天1次，5天／周，计划肿瘤剂量40Cy-50Gy，总疗程4周-5周。患者在介入化疗、3DCRT和随访期间均给予清胰化积中药治疗。采用美国国立癌症研究所(NCI)的毒性标准(CTC3.0)，评价患者的胃肠道急性毒副反应情况。在放射治疗结束后1个月，采用WHO实体瘤疗效评价标准评价近期疗效，远期疗效观察患者生存时间和疾病进展时间，生存率和中位生存期。2中药对小鼠急性放射性肠损伤影响的研究建立ICR小鼠放射后小肠隐窝存活曲线，根据预实验的结果，采用8Gy和12Gy照射进行药物干预的研究。ICR小鼠随机分组，采用8Gy、12Gy剂量照射，清胰化积中药颗粒剂制成大、中、小三个剂量，分别是50g／kg，25g／kg，12.5g／kg，竹叶石膏汤取临床常用量，吉西他滨剂量120mg／kg。中药组在放射前3天开始灌胃直至处死(放射后3.5天)，化疗组吉西他滨在照射前6小时腹腔注射1次。对照组灌服等体积生理盐水，腹腔注射等体积生理盐水。放射后第3.5天处死小鼠，幽门下3cm截取2cm小肠，常规固定、脱水，石腊包埋，制作小肠横断面切片，进行HE染色，按Withers等方法镜下计数每环存活小肠隐窝数。3清胰化积方对SW1990荷瘤裸小鼠放射增敏作用的研究建立SW1990荷瘤裸小鼠模型，取生长旺盛的肿瘤组织，切成1mm~3大小的瘤块，接种在右后肢皮下。接种后约1周可见皮下移植瘤出现。选择肿瘤直径在0.8-1.0cm时，开始放射实验。先通过预实验来确定肿瘤照射剂量，再随机分两大组，生理盐水组和清胰化积方组，每组又分为0Gy、6Gy、9Gy、12Gy、15Gy和18Gy小组，每小组8只。清胰化积方在放射前3天开始灌胃，剂量25g／kg，对照组灌服等体积生理盐水，放射后不用中药。实验过程中，每周2-3次用游标卡尺测量肿瘤的长短径，按Steel肿瘤体积公式，计算出肿瘤体积。绘制各组肿瘤生长曲线，来比较各组肿瘤的生长情况。计算肿瘤生长延迟时间，为照射组与空白对照组肿瘤体积均达到放射时体积4倍所需时间之差。绘制剂量效应曲线，计算清胰化积方肿瘤生长延缓放射增敏比。结果1清胰化积方联合适形放射治疗晚期胰腺癌的临床研究所有79病例均予近期疗效评价，完全缓解(CR)1例，部分缓解(PR)5例，稳定(SD)56例，进展(PD)17例。全组患者中位生存时间6个月，半年、1年、2年生存率分别是47.4％、23.9％和12.5％。全组患者中位疾病进展时间(TTP)是4个月，半年、1年和2年无进展生存率分别是37.2％、19.4％和11.1％。单因素分析表明，年龄、胰腺肿瘤大小、胰腺肿瘤部位和肿瘤照射剂量对生存率的影响无显著性差异。KPS评分、性别、TNM分期、远处转移、肝转移和CA19-9等因素对生存率的影响有显著性差异。Cox回归分析，KPS评分、远处转移和CA19-9是独立的预后影响因素。所有患者予胃肠道急性毒副反应评价，胃肠道出血患者有18例，其中Ⅰ、Ⅱ级15例，Ⅲ、Ⅳ级3例。其他急性胃肠道反应，厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹痛和腹泻，多为Ⅰ、Ⅱ级表现。未发现性别、年龄、KPS评分、国际抗癌联盟(UICC)分期、胰腺肿瘤大小、胰腺肿瘤部位、远处转移、肝转移、CA19-9、肿瘤照射剂量和靶区体积、十二指肠及胃的平均照射剂量等因素，与胃肠道出血和发生2级及2级以上胃肠道急性毒副反应有关。2中药对小鼠急性放射性肠损伤影响的研究未照射ICR小鼠小肠每环平均隐窝数为136.7。单用清胰化积中药和竹叶石膏汤，对小肠存活隐窝数没有影响。照射后，各组小鼠小肠的存活隐窝数均明显下降。8Gy、12Gy剂量照射，吉西他滨+放射组的存活隐窝数较单纯照射组明显下降，增加了小肠的放射损伤。8Gy、12Gy剂量照射，清胰化积方大、中、小剂量没有增加放射损伤，也无放射保护作用。12Gy照射时，竹叶石膏汤组小鼠小肠存活隐窝数较其余各照射组明显上升，有统计学差异，提示竹叶石膏汤有放射保护作用。3清胰化积方对SW1990荷瘤裸小鼠放射增敏作用的研究肿瘤未经照射，生理盐水组的肿瘤体积增加4倍所需的时间为8.55±1.37天，中药组(25g╱kg，连续3天)肿瘤体积增加4倍所需的时间为9.29±2.09天，两者无明显差异(P＞0.05)，短期灌服清胰化积方对小鼠局部肿瘤生长延迟时间没有明显影响。放射对局部肿瘤生长延迟时间有影响，随着照射剂量的增加，肿瘤生长变缓，在6Gy-18Gy时，呈剂量效应相关。在相同放射剂量下，清胰化积方组较生理盐水对照组肿瘤生长更缓慢，说明清胰化积方都能延长肿瘤生长延迟时间。在15Gy放射剂量，清胰化积方加放射组明显延长肿瘤生长延迟时间，较生理盐水对照组有统计学差异。在6、9、12、18Gy放射剂量，清胰化积方加放射组对肿瘤生长延迟时间的延长，在统计学上无差异。剂量效应曲线提示，清胰化积方组肿瘤生长延缓放射增敏比为1.37。结论1．清胰化积方联合适形放射是晚期胰腺癌有效的治疗模式，部分患者甚至是伴远处转移的患者治后可得到长期生存。2．KPS评分、远处转移和CA19-9是晚期胰腺癌独立的预后影响因素。3．清胰化积方与放射联合，没有增加小肠的放射损伤，也无放射保护作用；竹叶石膏汤与放射联合，可以减轻小肠的放射损伤，有放射保护作用；而吉西他滨与放射联合，增加小肠的放射损伤。4．清胰化积中药对SW1990人胰腺癌细胞有放射增敏作用，生长延缓放射增敏比为1.37，其作用机理有待进一步研究。