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目的稳定复制大鼠肝脏缺血再灌注损伤模型,阐明在此模型下肝功能损伤与外周血TNF-α及线粒体损伤之间的关系,并确定肝脏损伤最重时间点。分析缺血再灌注肝叶组织中PGC-1α、Mfn2基因表达变化及其可能调控机制,探讨其与线粒体形态与功能改变之间的关系。并利用体外培养肝细胞研究TNF-α对PGC-1α、Mfn2基因表达的调节作用及对线粒体形态与功能的影响。方法将SD雄性大鼠随机分为假手术组(SH group)和缺血再灌注组(I/R group),检测不同灌注时间动脉血浆TNF-α、ALT水平变化,观察肝脏病理变化及线粒体形态与功能(线粒体ATP、ROS生成及细胞凋亡)改变,实时定量PCR及western blot方法检测缺血再灌注肝组织中PGC-1α、Mfn2表达变化,分析PGC-1α、Mfn2与线粒体损伤及肝脏缺血再灌注损伤之间的关系。再以PGC-1α激动剂(罗格列酮)及抑制剂(GW9662)观察其对缺血再灌注肝脏组织中PGC-1α、Mfn2表达的影响,及对线粒体形态与功能和对肝功能的影响,探讨其可能调控机制。最后以体外培养肝细胞株,分空白对照组、TNF-α处理组(400kU/L)、TNF-α(400kU/L)+罗格列酮(10缪mol/L)处理组,观察其对PGC-α、Mfn2表达的影响,及对线粒体形态与功能的影响。结果大鼠肝脏中叶和左叶缺血1h,再灌注0-8h,动脉血浆TNF-α、ALT水平逐渐升高尤以再灌注6h升高最明显(121.64±15.62vs4.85±0.14 pg/ml,P<0.01；1001.18±101.27vs16.85±3.14IU/L,P<0.01),之后渐降低；再灌注肝组织呈不同程度变性,伴少量嗜酸性坏死及炎症细胞侵润,以再灌注6h最重；线粒体膜、基质、嵴等形态学的改变以再灌注6h最重；线粒体ATP生成渐降低,以再灌注6h最低(1.54±0.07vs5.65±0.24,P<0.01),而ROS生成以再灌注6h最高(200.34±10.27vs56.85±3.14,P<0.01)；再灌注6h PGC-1α、Mfn2表达较假手术组明显降低(4.0845±1.4018vsl4.5337±3.1340；4.2519±1.1023vs15.4779±1.3530,P<0.01)。与I/R组比较,罗格列酮可明显提高缺血再灌注肝组织中PGC-1α、Mfn2表达(9.9244±0.6882vs3.8637±1.0018；9.1840±0.9456vs4.3210±1.0011,P<0.01),肝功能及线粒体形态与功能较I/R组明显改善,两组差异有统计学意义。在体外培养肝细胞中,与对照组比较,TNF-α可明显抑制PGC-1α、Mfn2表达(1.2314±0.0366vs2.5896±0.2591；0.7432±0.1626vs1.6236±0.3058,P<0.05),线粒体形态与功能改变与体内试验一致,而罗格列酮可通过提高PGC-1α、Mfn2表达逆转这一改变。结论大鼠肝脏缺血再灌注损伤与线粒体形态与功能改变密切相关；PGC-1α、Mfn2及其信号通路在缺血再灌注肝组织中被抑制,这种抑制与TNF-α有关,而且Mfn2抑制导致线粒体形态与功能障碍,从而介导细胞及器官损伤。上调PGC-1α表达,可通过激活Mfn2表达促进线粒体形态与功能的恢复,从而减轻肝脏缺血再灌注损伤。因此,通过PGC-1α调控Mfn2表达可能是介导肝脏缺血再灌注损伤的重要机制之一。