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随着人们生活方式的改变,罹患肥胖症者越来越多,伴随而来的多种代谢性疾病,更是严重威胁人类健康。增加能量消耗被看作是最安全、最有前景的非手术减肥方法。G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor for bile acids,TGR5)与法尼酯X受体(farnesol X receptor,FXR)同属胆汁酸受体,共同调节胆汁酸的动态平衡和信号通路,都能调节糖代谢。TGR5在褐色脂肪(brown adipose tissue,BAT)线粒体上高表达,通过胆汁酸-TGR5-cAMP-D2-T3-UCP通路导致三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate,ATP)合成降低,进而调节能量代谢的动态平衡,以达到减肥效果。齐墩果酸(oleanolic acid,OA)是TGR5天然植物配体,能够降低后天肥胖小鼠体重,提高其糖耐量水平。除了OA外,鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid,CDCA)、脱氧胆酸(deoxycholic acid,DCA),石胆酸(lithocholic acid,LCA)和胆酸(cholic acid,CA)也是TGR5天然配体。为了探索激活褐色脂肪中高表达的TGR5受体能否调节能量代谢、消耗能量达到减肥效果及其分子机制,并评价TGR5不同配体减肥效果差异,我们做了如下研究:(1)OA对野生型(WT)和TGR5基因敲除(TGR5-/-)肥胖小鼠减肥效果对照实验取6周龄野生型小鼠(wide type,WT)和TGR5-/-雄性C57BL/6小鼠,两种类型小鼠各自分为两组,分别用NF、HF喂养8周后,对NF组小鼠再用NF喂养8周。HF组小鼠随机分为两组,再分别用HF、HF+OA喂养8周后测体重、做糖耐量实验、胰岛素抵抗实验,并取肝脏、血液、WAT、BAT标本。可观察到TGR5的激活可调节OA诱导的减重及降血糖效应、提高肥胖小鼠的糖耐量水平;TGR5激活可减轻肝脏组织脂质沉积;TGR5可调节肝脏糖代谢相关基因的表达。(2)TGR5不同配体对高脂诱导肥胖小鼠减肥效果对照实验将野生型小鼠分别用NF、HF喂养10周后,对NF组小鼠再用NF喂养10周,对HF组小鼠再分别用HF、HF+OA(H)、HF+OA(L)、HF+CDCA、HF+CA、HF+DCA、HF+LCA喂养10周后分别测体重、做糖耐量实验、胰岛素抵抗实验,并取肝脏、血液、WAT、BAT标本、观察TGR5不同配体减肥效果差异。可观察到CDCA、CA和OA可有效降低体重、提高糖耐量水平、降低血清胰岛素水平、缓解肝脏脂质沉积及调节脂肪代谢相关基因的表达。