mdm2 是1987 年发现的癌基因,其表达产物mdm2 蛋白可与p53 蛋白结合,并抑制p53的正常生物学功能,从而可导致肿瘤的发生和发展。理论上阻断mdm2对p53 的作用可恢复p53 正常功能,因此mdm2 可作为设计抗癌药物的新靶点。目前已经发现了一些多肽类和寡肽类mdm2 阻断剂,但是多肽类阻断剂分子结构较大,且受其固有性质的影响,因此肽类作为药物进行开发有其局限性。p53-mdm2 复合物的空间晶体结构已经清楚,p53 的17²7 位氨基酸和mdm2的17¹25 位氨基酸是二者结合的关键。本论文通过mdm2-p53 的复合物晶体结构,剖析了二者的相互作用,确定了药效团模型。本论文根据上述所得信息,计算机辅助设计并合成了一系列的柔性骨架的小分子化合物,用分子对接研究了目的化合物的设计依据。本文共合成87 个化合物,其中69 个未见报道,包括38 个目的化合物。所有目的化合物和部分中间体的结构都经1^H NMR,MS,元素分析或HRMS 分析确证。所有目的化合物均进行了受体结合和细胞毒实验,部分化合物进行了细胞凋亡检测实验。受体结合实验结果表明化合物和mdm2 蛋白未见明显结合作用;而细胞毒实验结果表明部分目标化合物对HT1080,A549、MG63 和EC9706 等肿瘤细胞都有一定的抑制作用,IC₅₀ 为10^-5～10-8 mol/L。细胞凋亡实验显示化合物11 和27 可以引起细胞的凋亡,并且引起p53、mdm2 和p21 的表达增加。