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缺血性脑血管病以其高致死率和致残率严重危害人类健康,脑组织的缺血损伤是其主要的病理生理过程。基于组织、细胞水平的抗缺血损伤干预手段中,除应用外源性药物干预外,调动内源性的抗损伤途径一直受到关注。研究发现亚致死量的缺血损伤可诱导脑组织后期的抗缺血损伤能力增强,这种现象称为缺血预处理(ischemic preconditioning,IPC)诱导缺血耐受(ischemic tolerance,IT)。因此,阐明IPC诱导IT过程的相关细胞及分子机制,可能为药物预处理等更可行的干预策略应用于临床治疗缺血性脑血管病提供基础理论依据。多年来,对IPC诱导IT的研究方向主要集中于两方面:一是研究其细胞学及分子生物学机制;二是根据相关的机制探索预处理临床应用策略。课题组前期研究发现缺血性脑损伤会诱导激活素A(Activin A,Act A)高表达并介导内源性神经保护信号,且此信号以神经元自身为靶向。基于这一前期发现,本研究应用神经元样PC12细胞的体外IPC及缺血损伤(Ischemia,IS)模型,以Act A为分子靶标,对IPC诱导IT过程中Act A及其下游信号的转导模式、生物学作用及可干预靶点进行了研究,取得如下研究结果:1.IPC诱导IT的细胞水平改变方面:·IPC可诱导神经元样细胞自身的内源性保护程序并发挥IT作用2.IPC诱导IT的分子水平改变方面:·Act A及其受体Act RIIA和下游Smads蛋白组成的信号通路参与介导了神经元样细胞IPC后的IT过程·这一过程中IPC后诱导Act RIIA高表达是其主要的分子机制·这一过程中细胞内的JNK1蛋白与Act A-Act RIIA-Smad3-Smad4通路存在crosstalk,其主要机制为IPC诱导JNK1活化后抑制Smad3磷酸化及下游Smad4复合物的入核过程3.分子机制相关的靶点干预策略方面:·应用JNK1抑制剂预处理后,也可诱导神经元样细胞的IT过程,JNK1抑制剂可能成为药物预处理诱导IT的潜在靶点