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雷公藤甲素(triptolide, TP)是从卫矛科植物雷公藤Tripterygium wilfordii Hook.f.中分离的二萜内酯化合物,是雷公藤的主要有效成分之一,具有较强的抗炎和免疫抑制活性,但同时也有胃肠道、生殖系统、血液系统等广泛的毒副作用。胶原诱导性关节炎(CIA)模型与类风湿性关节炎(RA)有着更多的相似之处,是目前公认的用于RA研究的最佳模型。本文采用正交试验制备了TP脂质体水凝胶贴剂(TP-LHP),并用Ⅱ型胶原诱导的大鼠CIA模型为载体,在MEMS微针促透的条件下,研究TP-LHP经皮给药治疗RA时的皮肤损伤、体内药动学过程以及药效评价,得出如下结论：(1)100μm和200μm MEMS微针均不会引起皮肤的明显损伤,可安全地用于经皮给药促透；TP制备为脂质体水凝胶贴剂后,同脂质体和丙二醇水溶液剂比较,更显著地减小了对CIA大鼠的皮肤损伤,是TP经皮给药的理想制剂。(2)建立了一种新的HPLC方法用于大鼠血浆TP浓度的检测,本方法采用穿心莲内酯作为内标物,检测无干扰,标准曲线线性良好,最低检测浓度可达5ng/mL,能够满足血浆TP的基本检测要求。TP-LHP在微针条件下透皮给药符合线性乳突型单室开放模型,血药浓度与时间的关系为C=303.59×(e-0.064t-e-0.287t),与口服相比,TP-LHP的达峰时间更慢,血药浓度长时间处于平稳,AUCo→∞显著增大,说明经皮给予TP-LHP提高了TP的生物利用度。(3)药效试验显示,TP-LHP能显著地改善CIA大鼠的关节肿胀,减弱机体的免疫亢进状态,降低血清中炎症因子IL-1p和IL-6的水平,抑制滑膜中Flk-1、Flt-4和HIF-1a的表达。其治疗机理可能与调节机体Th1/Th2平衡以及抑制VEGF的表达和生物学效应有关。本文研究表明,微针给药技术可高效安全地用于外用制剂的药物促透。将TP制备为脂质体水凝胶贴剂后可消除肝脏首过效应和胃肠道的毒副作用,同时对皮肤损伤较小,药物能够长时间平稳释放,对CIA模型有显著疗效。因此,TP-LHP结合微针治疗类风湿性关节炎,可发挥中医药“内病外治”的特色,具有巨大的开发前景。