【摘 要】
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目的:Polo样激酶(polo-like kinases,PLKs)是一类结构和功能均高度保守的丝/苏氨酸蛋白激酶,可参与细胞周期不同阶段的调控。PLKs共有四种亚型(PLK1、PLK2、PLK3、PLK4),它们具有相似的结构,其N端为高度保守的ATP结构域,C端为催化活性及亚细胞动态定位的特征性PBD(polo-box domain)结构域。四种亚型中PLK1的过度表达,可引起多种癌症的发生,
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目的:Polo样激酶(polo-like kinases,PLKs)是一类结构和功能均高度保守的丝/苏氨酸蛋白激酶,可参与细胞周期不同阶段的调控。PLKs共有四种亚型(PLK1、PLK2、PLK3、PLK4),它们具有相似的结构,其N端为高度保守的ATP结构域,C端为催化活性及亚细胞动态定位的特征性PBD(polo-box domain)结构域。四种亚型中PLK1的过度表达,可引起多种癌症的发生,因此PLK1已经成为开发抗肿瘤药物的重要靶点。本文以与PLK1亚基的PBD结合的内源性肽片断PLHSp T为先导化合物进行结构改造。以期提高肽类化合物的代谢稳定性与生物利用度,得到选择性高、结合能力强的肽类抑制剂。方法:根据PLHSp T与PBD的晶体复合物结合模式,将五肽片断的N端(P5片段)进行结构改造,采用非天然氨基酸或脯氨酸类似物取代P5片段的脯氨酸,采用固相多肽合成法合成目标化合物。经体外酶水平实验测试化合物抑制PLK1的活性。结果:共合成了9个化合物通过NMR和MS进行结构表征。并对其进行了酶水平的活性测试。其中化合物ZT-8(87.1%)抑制作用高于阳性对照ZT-2(85.9%)。
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