基于介孔二氧化硅和硒的纳米载体构建及其协同抗肿瘤活性研究

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相较于传统的药物治疗,具有多重响应的靶向药物治疗方式具有许多的优点而备受关注。从而具有还原响应、光热响应、磁响应、pH响应等性质的材料被广泛的应用到纳米药物载体领域。本文设计一种基于介孔二氧化硅的具有光热响应的纳米粒子,利用长链分子聚丙烯胺盐酸盐(PAH)可与Cu2+形成的螯合物的近红外光热响应来达到光热治疗的目的,但是单一的PAH-CuCl2螯合物存在选择性差、生物毒性大、生物相容性差等缺陷。介孔二氧化硅由于其优异的分散性、生物相容性、稳定性而被广泛应用于纳米药物载体的设计中。本文通过控制正硅酸四乙酯(TEOS)在不同碱性条件下水解的速度和时间,可以制备得到粒径40±10 nm,尺寸分布均一的二氧化硅纳米球,以CTAC、CTAB为模板剂,分别用水热法和St?ber法制备介孔壳层,得到孔径分布为3±1 nm的介孔二氧化硅dSiO2@MSN。尺寸合适且分布均一的介孔为其提供了较大的比表面积,为其他粒子的负载提供了良好的物理条件。介孔二氧化硅纳米粒子表面和介孔中含有大量的羟基,很大程度的改善了粒子在水环境中的分散性,且粒子表面大量的羟基为其化学修饰提供了良好的化学条件。PAH-CuCl2螯合物上大量的氨基可与介孔二氧化硅表面的羟基以形成氢键的形式负载其上,介孔二氧化硅材料的应用解决了PAH-CuCl2螯合物生物相容性差、毒性大、稳定性差等缺陷,具有疗效高、治疗时间短、生物毒性低、区域控制性强、副作用小等优点,实现了光热治疗的目的。在动物实验中,用808nm近红外光(2w/cm2)分别照射小鼠肿瘤部位5s、1min、5min,通过光热成像可以明显看出注射了dSiO2@MSN@PAH-CuCl2的小鼠肿瘤部位温度在1min时达到了50.9℃,5 min后上升到58.3℃,而对照组则维持在38℃左右,小鼠的肿瘤生长得到了明显的抑制。此外,在上一章的基础上,为充分挖掘核-壳材料的特点,以VC与亚硒酸钠的氧化还原反应制备得到单质纳米硒粒子,通过壳聚糖(CS)调控硒纳米粒子的形貌和表面电荷,再以共沉淀法制备得到表面带有正电的Fe3O4纳米粒子,利用柠檬酸钠富含的羧基对其修饰,得到带有负电的羧基化Fe3O4纳米粒子(Fe3O4-COOH),与带正电的硒纳米粒子通过静电作用复合在一起,即以Se/Fe3O4复合物为核,再通过St?ber法在其表面包裹上介孔结构的壳,所制备得到的具有核-壳结构的Se/Fe3O4@mSiO2纳米粒子DLS尺寸120±10 nm,比表面积274.15 m2/g,磁饱和强度22.7 emu/g。用γ-巯丙基三乙氧基硅烷对粒子表面巯基化修饰,药物分子以物理包埋和化学键合两种方式负载在做制备的纳米粒子上,所制备的载体包封率87.1%,载药率3.5%。细胞毒性实验中,通过等效图解法证明了纳米硒与阿霉素的协同效应。在动物实验中,阿霉素和纳米硒联用协同抗癌提高了药物对肿瘤细胞的毒性效果,达到显著的抗癌效果,同时通过外加磁场吸附发现其显著的磁性增效作用。
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