【摘 要】
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【目的】在全球大约有2.5亿人感染HBV（Hepatitis B virus,HBV）,慢性感染人群中HBs Ag自发清除率约为1%。核苷类似物（NAs）长期经治的患者联合聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα）在部分慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B,CHB）患者实现功能治愈（发生HBs Ag阴转伴或不伴HBs Ab阳性）。本研究通过双荧光染料偶联HBV特异性B细胞,直接体外检测实
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【目的】在全球大约有2.5亿人感染HBV（Hepatitis B virus,HBV）,慢性感染人群中HBs Ag自发清除率约为1%。核苷类似物（NAs）长期经治的患者联合聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα）在部分慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B,CHB）患者实现功能治愈（发生HBs Ag阴转伴或不伴HBs Ab阳性）。本研究通过双荧光染料偶联HBV特异性B细胞,直接体外检测实现功能性治愈的CHB患者B细胞亚群及功能受体的特征,探讨实现功能性治愈的适应性免疫机制。【方法】纳入福建医科大学附属第一医院肝病中心肝内科NAs经治联合Peg-IFNα治疗的患者（IFN-α组）,共25人;未治疗CHB患者（CHB组）,共7人。根据治疗终点是否发生血清学转换,IFN-α治疗组分为:治愈组（Cure,CR组）:发生HBs Ag血清学转换,伴或不伴HBs Ab产生,HBe Ag（-）;未治愈组（Non-Cure,NCR组）:未发生HBs Ag血清学转换或HBe Ag（+）。分离患者外周血PBMC,将重组HBs Ag、HBc Ag分别与D488、D650染料结合,合成HBV特异性偶联;流式细胞术检测患者外周血总B细胞、HBs Ag/HBc Ag特异性B细胞中c MBC（CD21+、CD27+）、act MBC（CD21-、CD27+）、at MBC（CD21-、CD27-）,Ig M+、Ig G+在不同分组间细胞频数的差异,同时检测活化受体CD38、CD69以及抑制性受体Fc RL5、PD-1在HBs Ag特异性B细胞的表达,使用t检验或方差分析比较组间差异。使用pearson线性回归分析相关性。【结果】（1）总B细胞及记忆B细胞中各亚组及膜免疫球蛋白表达的比较IFNα治疗组的患者外周血总B细胞中c MBC与CHB组、HC组相比下降（p=0.12,p=0.02）。IFNα治疗组中记忆B细胞c MBC频数与HC组相比下降（p=0.002）,而act MBC、at MBC频数较CHB组及HC组升高（act MBC p=0.03,p=0.011）（at MBC p=0.019,p=0.048）。经过Peg-IFNα序贯联合NAs治疗后,IFNα组患者总B细胞中Ig G+细胞频数低于CHB组（p=0.02）。IFNα组患者记忆B细胞中Ig M+细胞频数低于CHB组、HC组（p=0.12,p=0.12）。（2）HBV特异性B细胞不同亚组及膜免疫球蛋白比较分析IFNα组中,CR组HBs Ag特异性B细胞中c MBC频数相比NCR组升高（p=0.12）,IFNα组HBs Ag特异性B细胞中c MBC频数与血清HBs Ab水平呈正相关关系（R2=0.1890,F=0.0299,p=0.03）。IFNα组HBc Ag特异性B细胞中c MBC、at MBC、Ig G+细胞频数显著低于CHB组（p=0.0002,p=0.04,p=0.0009）;Ig M+细胞频数显著高于CHB组（p=0.0009）。所有患者HBc Ag特异性B细胞频数显著高于HBs Ag特异性B细胞（p<0.001）。（3）总B细胞及HBs Ag特异性B细胞功能受体及抑制受体表达比较IFNα组总B细胞、HBs Ag特异性B细胞中CD38细胞频数相比CHB组显著升高（p=0.004,p=0.002）;IFNα治疗组HBs Ag特异性B细胞中,CD69 MFI相比CHB组显著升高（p=0.004）;IFNα组中,CR组HBs Ag特异性B细胞中CD69细胞频数较NCR组显著升高（p=0.04）。抑制受体FcRL5、PD-1在不同组间无差异,集中表达于at MBC。【结论】NAs联合Peg-IFNα治疗使患者外周血总B细胞及记忆B细胞亚群发生改变,发生抗体亚型转换的记忆B细胞增多。HBs Ag特异性B细胞表面活化受体表达增强;这在临床治愈组更显著。HBs Ag特异性B细胞中c MBC频数与血清HBs Ab水平相关,提示这一亚群在功能治愈中具有重要作用。
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