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目的基于甘草次酸保肝药效明确但水溶性差、生物利用度低,本课题旨在制备粒径均匀、载药量和包封率较高、缓释且具有一定肝靶向性能的甘草次酸-白蛋白复合微粒,提高生物利用度,以期增强疗效。方法以粒径及初步稳定性为评价指标,优选反溶剂沉淀法制备甘草次酸纳米混悬液的工艺参数;分别以药物纳米混悬液和白蛋白纳米粒为基础进一步复合制粒,以粒径和突释率为指标优选复合微粒制法;采用氯化锌为凝聚剂、戊二醛为交联剂,将上述所得甘草次酸-白蛋白纳米粒组装为复合微粒;考察稳定剂种类、白蛋白浓度及固化剂用量对纳米粒/微粒粒径大小及其分布、载药量和包封率的影响,采用单因素实验法逐步优化处方。所得复合微粒经透射电镜观察粒径和形态,X-射线衍射(XRD)分析药物晶型,差示扫描热分析(DSC)及红外光谱法(FTIR)考察药物与载体之间的相互作用;测定其体外释放度,并对释药数据进行拟合、探讨释药机理;研究复合微粒经小鼠尾静脉注射的药代动力学和组织分布特征,并与注射液比较。结果1以TPGS-SDS为复配稳定剂,PVPK30为空间稳定剂,采用反溶剂沉淀-超声辅助法制得的甘草次酸纳米混悬液,粒径较小且分布均匀(54 nm,PDI=0.370),90天内放置稳定性良好。2甘草次酸纳米混悬液、甘草次酸-白蛋白纳米粒进一步交联即可得到甘草次酸-白蛋白复合微粒,而后者包封率较高、缓释效果更佳。当白蛋白浓度为7.5 mg/mL,加入25%氯化锌(10μL/mg BSA)和0.1%戊二醛量(4μL/mg BSA)分别交联1h后,所得微粒粒径较均匀(2μm),载药量(30.2±1.18)%、包封率(75.0±2.36)%最佳,体外0.5 h突释28.1%、后期缓慢释放且8 h释放达70%以上,释药行为符合Higuchi模型。DSC、XRD及FTIR测定结果表明甘草次酸被BSA包裹并高度分散于微粒骨架中。3与甘草次酸溶液相比,甘草次酸-白蛋白复合微粒经小鼠尾静脉注射后,达峰浓度与半衰期差异不明显,但微粒组的MRT0-24值和药时曲线下面积分别是溶液组的2.35倍和2.8倍,延长了药物在血液中的滞留时间,相对生物利用度有所提高。组织分布结果显示,微粒在肝脏的相对摄取率大于1,在心、脾、肺、肾、脑的总靶向系数分别为3.75、2.11、3.11、2.82、8.53,表明微粒能够选择性地浓集于肝部,具有一定的肝靶向功效,同时降低了其他组织的药物浓度。结论采用简便的反溶剂沉淀-化学交联法所得复合微粒粒径均匀、载药量和包封率较高、具有一定缓释及肝靶向性、生物利用度提高。这为肝靶向新剂型研究提供参考,并为开发新型甘草次酸制剂产品奠定了基础。