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1997年由意大利recodati公司开发新一代二氢吡啶类钙离子拮抗剂拥有选择性高,作用持久等特点。论文结合工业化生产的要求确定了9步反应制备盐酸乐卡地平的工艺路线,并对其进行优化。以肉桂酸,氯化亚砜,甲胺等为原料经傅克烷烃化、酰氯化、酰胺化,再用KBH4/ZnCl2体系还原酰胺得中间体N-甲基-3,3-二苯基丙胺(6);由(6)和甲代烯丙基氯经水解得到的中间体1-氯-2-甲基-2-丙醇合成关键中间体侧链醇2,N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇(2),最后和母核1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸DHPCOOH(3)对接得到乐卡地平(1)。DHPCOOH的合成以间硝基苯甲醛为原料,与乙酰乙酸甲酯、碳酸氢铵发生Hantzsch反应生成1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯DHPCOOCH3,最后在甲醇中经NaOH水溶液选择性水解掉其中3位或5位的甲酯基即得到(3)。在工艺上主要进行了以下改进:(1)在N-甲基-3,3-苯基丙酰氯(13)的合成中以CH2Cl2为溶剂代替文献中的苯,在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的催化下,反应时间由8h缩短为1.5h。(2)N-甲基-3,3-二苯基丙酰胺(14)的合成用甲胺醇溶液代替了文献中的甲胺气体,无副反应,反应易于操作,后处理简单。(3)使用廉价的KBH4/ZnCl2体系还原酰胺,该方法未见文献报道。(4)关键中间体2,N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇(2)的合成中加入氢氧化钠作为缚酸剂,不但节省了N-甲基-3,3苯基丙胺(6)的用量,且产物的提纯无需柱层析。(5)最后一步反应加入亲核反应催化剂N,N-二甲基吡啶(DMAP),使收率由40%上升到64%,且产物可通过重结晶的方法精制。此外,本文还建立了整条路线的HPLC的检测方法,尤其是盐酸乐卡地平分析方法的建立填补了国内的空白。