药物的发现过程具有长周期、高投入和高风险的特性,为缩短药物研发周期、控制药物研发过程的风险与成本,计算机辅助药物设计(Computer-Aided Drug Design,CADD)应运而生,并成为新药研发与药物筛选的重要工具。计算机辅助药物设计主要分为基于受体的药物设计与基于配体的药物设计。目前,基于配体的相似度搜索方法成为药物设计的主流手段之一。基于分子相似度的药物虚拟筛选主要包括二维(two-dimensional,2D)分子相似度和三维(tree-dimensional,3D)分子相似度计算。2D分子相似度利用配体之间的结构片段信息进行相似度表征,而3D分子相似度则是利用分子的3D形状进行相似度的表征。基于2D分子指纹和3D分子形状相似度的药物虚拟筛选方法各具优缺点:(1)基于2D相似度的虚拟筛选方法速度快、准确率高、能够体现化合物的结构片段信息,但过度局限于结构片段,限制了其在虚拟筛选中发现全新骨架的先导化合物,即骨架跃迁能力(Scaffold Hopping)有限;(2)基于3D相似度的方法极大地提高了发现新骨架先导化合物能力,但其准确度普遍相对较低。考虑到2D分子指纹和3D分子形状相似度的优缺点,本研究提出了一种分子杂交相似度的计算方法,旨在通过融合2D分子指纹和3D分子形状相似度计算方法,提高基于分子相似度计算的准确度,并在此基础上,结合现有的可筛选和可购买的小分子化合物数据库,构建基于Web的虚拟筛选平台(HybridSim-VS,http://www.rcidm.org/HybridSim-VS/)。主要内容包括:1.第一章系统地介绍了计算机辅助药物设计和基于分子相似度的虚拟筛选方法,引出一种分子杂交相似度的计算方法设想。2.第二章提出了基于HybridSim的相似度打分手段,建立了基于HybridSim的虚拟筛选方法和流程,即采用谷本系数(Tanimoto Coefficient,TC)相似度表征方法,分别计算两个分子的2D相似度和3D相似度,求两者的几何平均值并将其作为这两个分子间的杂交相似度打分。并以40个DUD-E药物相关靶标作为基准数据集,分别从ROC曲线下面积、活性化合物富集度、活性化合物命中率、相似度打分分布规律及骨架多样性分析等五个方面,对基于HybridSim、2D及3D相似度的虚拟筛选方法进行系统验证与评估。3.第三章基于HybridSim相似度虚拟筛选的优越性,本研究进一步开发了基于Web的虚拟筛选平台(HybridSim-VS),该平台集成了共17839945个可购买的小分子化合物,包括Drugbank小分子药物数据库(Drugbank database)、常用靶标或疾病相关富集库(Focused libries)、传统中药及天然产物库(TCM&Natural Products libraries)和市场上可购买的小分子数据库(Commercial available libraries)。此外,针对虚拟筛选的后续处理问题,该平台集成了骨架聚类分析与理化性质分析模块。最后我们给出一个基于该平台的虚拟筛选案例,即采用具有m TOR抑制作用的临床在研药物MLN0128作为模板化合物,进行靶向mTOR的抗实体瘤先导化合物的虚拟筛选实例研究,确证了HybridSimVS虚拟筛选平台计算的有效性和实用性。本研究首次提出基于HybridSim的相似度打分方法,并建立了基于分子杂交相似度的虚拟筛选平台(HybridSim-VS),相较于基于2D分子指纹和3D分子形状相似度的虚拟筛选方法,该方法在准确性、实现骨架跃迁的能力、计算效率及其实用性等方面,均具有明显优势。